Синдром раздраженного кишечника: внекишечная коморбидность, психологические, морфометрические и генетические предикторы вариантов течения болезни

Цель: определить клинические, морфометрические, генетические предикторы нерефрактерного и рефрактерного вариантов течения синдрома раздраженного кишечника.

Материалы и методы: нами были обследованы 148 пациентов с нерефрактерным (41 человек) и рефрактерным (107 человек) течением синдрома раздраженного кишечника. Группу контроля составили 36 здоровых добровольцев. Проведен анализ симптомов текущего обострения заболевания, верификация коморбидной гастроэнтерологической патологии (с учетом Римских критериев-I V и рекомендаций РГА), оценка признаков психологической дезадаптации (русскоязычный четырехмерный опросник дистресса, депрессии, тревоги, соматизации), фиброколоноскопия, иммуногистохимическое, морфометрическое исследование колобиоптатов, определение площади экспрессии колоноцитов, иммунопозитивных к мотилину и сиртуину-1, определение генотипов полиморфного маркера rs4680 гена СОМТ методом полимеразной цепной реакции.

Результаты: интенсивность абдоминальной боли, выраженность «кишечной» симптоматики была выше при рефрактерном СРК в сравнении с нерефрактерным. Функциональная коморбидность (функциональная диспепсия, функциональное расстройство желчного пузыря) чаще встречалась при рефрактерном варианте течения заболевания, преимущественно с диареей. Показатели дистресса, депрессии, тревоги, соматизации при рефрактерном течении заболевания были выше в сравнении нерефрактерным, существенно не различались при СРК с запором и диареей. Показатели площади экспрессии мотилин- позитивных колоноцитов были снижены при СРК с запором, повышены при СРК с диареей (максимальные изменения — при рефрактерном течении заболевания). Показатели площади экспрессии сиртуин-1-позитивных колоноцитов были снижены при СРК с диареей в сравнении с СРК с запором и с группой контроля. Обнаружены ассоциации генотипов полиморфного маркера rs4680 гена СОМТ с рефрактерным вариантом течения СРК, а также с выраженностью абдоминального болевого синдрома и признаков психологической дезадаптации.

Заключение: для пациентов с синдромом раздраженного кишечника характерны функциональная коморбидность, признаки психологической дезадаптации, более выраженные при рефрактерном течении заболевания. Для пациентов с СРК в сравнении с группой контроля характерно изменение площади экспрессии мотилин- и сиртуин-1-позитивных колоноцитов, коррелирующее с вариантом кишечной дисфункции и максимально выраженное при рефрактерном течении заболевания. Варианты течения синдрома раздраженного кишечника ассоциированы с полиморфными маркерами rs4680 гена фермента СОМТ.

1. Клинические рекомендации «Синдром раздраженного кишечника» (утверждено Минздравом России, Российской гастроэнтерологической ассоциацией, Ассоциацией колопроктологов России, год утверждения 2021) Available at: https://legalacts.ru/doc/klinicheskie-rekomendatsii-sindrom-razdrazhennogo-kishechnika-utv-minzdravom-rossii/ Access: 05.12.2021.

2. Тихонова Т. А., Козлова И. В., Федотов Э. А. Генети ческие и психологические предпосылки к возникновению рефрактерного варианта синдрома раздраженного кишечника. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2019; 162 (2):68–74. DOI: 10.31146/1682–8658ecg-162–2–68–74

3. Barberio B., Yiannakou Y., Houghton L. A., et аl. Overlap of Rome IV Irritable Bowel Syndrome and Functional Dyspepsia and Eff ect on Natural History: A Longitudinal Follow- Up Study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2022;20(2): e89-e101. doi: 10.1016/j.cgh.2021.04.011

4. Wang C., Fang X. Inflammation and Overlap of Irritable Bowel Syndrome and Functional Dyspepsia. J Neurogastroenterol Motil. 2021;27(2):153–164. doi: 10.5056/jnm20175

5. von Wulff en M., Talley N. J., Hammer J., et аl. Overlap of Irritable Bowel Syndrome and Functional Dyspepsia in the Clinical Setting: Prevalence and Risk Factors. Dig Dis Sci. 2019;64(2):480–486. doi: 10.1007/s10620–018–5343–6

6. de Bortoli N., Tolone S., Frazzoni M., et аl. Gastroesophageal refl ux disease, functional dyspepsia and irritable bowel syndrome: common overlapping gastrointestinal disorders. Ann Gastroenterol. 2018;31(6): 639–648. doi: 10.20524/aog.2018.0314

7. Lee J.Y., Kim N., Park J. H., et аl. Sex and Gender Differences in Overlap Syndrome of Functional Gastrointestinal Disorder and Effect of Genetic Polymorphisms in South Korea: A Long-term Followup Study. J Neurogastroenterol Motil. 2022;28(1):145–158. doi: 10.5056/jnm21047

8. Peng W.Y., Ye K., Qin D., et аl. Searching for a Defi nition of Refractory Irritable Bowel Syndrome: a Systematic Review and Meta-analysis. J Gastrointestin Liver Dis. 2021;30(4): 495–505. doi: 10.15403/jgld-3952

9. Vanuytsel T., Tack J. F., Boeckxstaens G. E. Treatment of abdominal pain in irritable bowel syndrome. J Gastroenterol. 2014;49(8):1193–205. doi: 10.1007/s00535–014–0966–7

10. Radu M., Moldovan R., Pintea S., et аl. Predictors of outcome in cognitive and behavioural interventions for irritable bowel syndrome. A meta-analysis. J Gastrointestin Liver Dis. 2018;27(3):257–263. doi: 10.15403/jgld.2014.1121.273.bab

11. Weerts Z.Z.R.M., Vork L., Mujagic Z., et аl. Reduction in IBS symptom severity is not paralleled by improvement in quality of life in patients with irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol Motil. 2019;31(8): e13629. doi: 10.1111/nmo.13629

12. Drossman D. A. Improving the Treatment of Irritable Bowel Syndrome With the Rome IV Multidimensional Clinical Profi le. Gastroenterol Hepatol (N Y). 2017;13(11): 694–696. PMID: 29230149; PMCID: PMC5717885.

13. Morisky D.E., Green L. W., Levine D. M. Concurrent and predictive validity of a self-reported measure of medication adherence. Med Care. 1986;24(1):67–74. doi: 10.1097/00005650–198601000–00007

14. Williamson A., Hoggart B. Pain: a review of three commonly used pain rating scales. J Clin Nurs. 2005;14(7):798– 804. doi: 10.1111/j.1365–2702.2005.01121.x

15. Blake M.R., Raker J. M., Whelan K. Validity and reliability of the Bristol Stool Form Scale in healthy adults and patients with diarrhoea-p redominant irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Th er. 2016;44(7):693–703. doi: 10.1111/apt.13746

16. Van den Houte K., Carbone F., Goelen N., et аl. Eff ects of Rome IV Defi nitions of Functional Dyspepsia Subgroups in Secondary Care. Clin Gastroenterol Hepatol. 2021;19(8):1620–1626. doi: 10.1016/j.cgh.2020.06.043

17. Ивашкин В. Т., Маев И. В., Шептулин А. А., и др. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению функциональной диспепсии. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2017;27(1):50–61. doi: 10.22416/1382–4376–2017–27–1–50–61

18. Ивашкин В. Т., Маев И. В., Шульпекова Ю. О., и др. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению дискинезии желчевыводящих путей. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2018;28(3):63–80. doi: 10.22416/1382–4376–2018–28–3–63–80

19. Tack J., Drossman D. A. What’s new in Rome IV? Neurogastroenterol Motil. 2017;29(9). e13053. doi: 10.1111/nmo.13053

20. Terluin B., Smits N., Brouwers E. P., et аl. The Four- Dimensional Symptom Questionnaire (4DSQ) in the general population: scale structure, reliability, measurement invariance and normative data: a cross- sectional survey. Health Qual Life Outcomes. 2016;14(1):130. doi: 10.1186/s12955–016–0533–4

21. Arnautov V. S., Reyhart D. V., Smulevich A. B., et аl. Th e linguistic validation of Russian version of Dutch four-dimensional symptoms questionnaire (4DSQ) for assessing distress, depression, anxiety and somatization in patients with borderline psychosomatic disorders. BMC Res Notes. 2015;8:770. doi: 10.1186/s13104–015–1766–8

22. Sjölund K., Sandén G., Håkanson R., et аl. Endocrine cells in human intestine: an immunocytochemical study. Gastroenterology. 1983;85(5): 1120–30

23. Green M. R., Sambrook J. Long and Accurate Polymerase Chain Reaction (LA PCR). Cold Spring Harb Protoc. 2019;2019(3). doi: 10.1101/pdb.prot095158

24. Yuan I., Topjian A. A., Kurth C. D., et аl. Guide to the statistical analysis plan. Paediatr Anaesth. 2019;29(3): 237–242. doi: 10.1111/pan.13576

25. Milinić N., Filipovic B., Lukić T., et аl. Ultrasonography analysis of gallbladder motility in patients with functional dyspepsia. Eur J Intern Med. 2014;25(2):156–9. doi: 10.1016/j.ejim.2013.08.699

26. Dobbin A., Dobbin J., Ross S. C., et аl. Randomised controlled trial of brief intervention with biofeedback and hypnotherapy in patients with refractory irritable bowel syndrome. J R Coll Physicians Edinb. 2013;43(1): 15–23. doi: 10.4997/JRCPE.2013.104

27. Kitazawa T., Kaiya H. Motilin Comparative Study: Structure, Distribution, Receptors, and Gastrointestinal Motility. Front Endocrinol (Lausanne). 2021;12:700884. doi: 10.3389/fendo.2021.700884

28. Al-M issri M.Z., Jialal I. Physiology, Motilin. 2021. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; PMID: 31424893.

29. Singaram K., Gold-S mith F.D., Petrov M. S. Motilin: a panoply of communications between the gut, brain, and pancreas. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2020;14(2): 103–111. doi: 10.1080/17474124.2020.1718492

30. Devi K., Singh N., Jaggi A. S. Dual role of sirtuin 1 in infl ammatory bowel disease. Immuno pharmacol Immuno toxicol. 2020;42(5): 385–391. doi: 10.1080/08923973.2020.1790595

31. Singh V., Ubaid S. Role of Silent Information Regulator 1 (SIRT1) in Regulating Oxidative Stress and Infl ammation. Inflammation. 2020;43(5): 1589–1598. doi: 10.1007/s10753–020–01242–9

32. Salanti G., Amountza G., Ntzani E. E., et аl. Hardy- Weinberg equilibrium in genetic association studies: an empirical evaluation of reporting, deviations, and power. Eur J Hum Genet. 2005;13(7):840–8. doi: 10.1038/sj.ejhg.5201410

33. Fernández-de- Las- Peñas C., Ambite- Quesada S., Florencio L. L., et аl. Catechol- O-Methyltransferase Val158Met Polymorphism Is Associated with Anxiety, Depression, and Widespread Pressure Pain Sensitivity in Women with Chronic, but Not Episodic, Migraine. Pain Med. 2019;20(7): 1409–1417. doi: 10.1093/pm/pny237

34. Hooten W. M., Biernacka J. M., O’Brien T.G., et аl. Associations of catechol- O-methyltransferase (rs4680) single nucleotide polymorphisms with opioid use and dose among adults with chronic pain. Pain. 2019;160(1): 263–268. doi: 10.1097/j.pain.0000000000001400

35. Wang M., Chen P., Li H., et аl. Catechol- O -Methyltransferase Gene Val158Met Polymorphism Moderates the Effect of Social Exclusion and Inclusion on Aggression in Men: Findings From a Mixed Experimental Design. Front Psychol. 2021;11:622914. doi: 10.3389/fpsyg.2020.622914

36. Hygen B. W., Belsky J., Stenseng F., et аl. Child exposure to serious life events, COMT, and aggression: Testing diff erential susceptibility theory. Dev Psychol. 2015;51(8):1098–104. doi: 10.1037/dev0000020