Уровни жирных кислот сыворотки крови и мембран эритроцитов могут быть использованы как биомаркеры для оценки тяжести НАЖБП

Цель работы - изучить возможности использования жирных кислот сыворотки крови (СК) и эритроцитов (Эр) в качестве диагностических маркеров тяжести НАЖБП. Материалы и методы. Обследованы 52 пациента с НАЖБП (51,8±3,9 года), подтвержденной индексом NLFS, и 20 условно здоровых мужчин (49,2±4,5 года). Степень фиброза печени установлена методом непрямой эластометрии (FibroScan® 502 Echosens, Франция). У 27 пациентов выявлена начальная степень фиброза (F0-1), 25 имели выраженный фиброз (F2-4). Состав жирных кислот (ЖК) Эр и СК исследован с помощью ГХ/МС системы на основе трех квадруполей Agilent 7000B (США). Результаты. Выявлены достоверные различия в уровнях жирных кислот сыворотки крови и мембран эритроцитов у пациентов с НАЖБП, ассоциированные со степенью фиброза и некровоспалительной активности. Для различения легкого и выраженного фиброза при НАЖБП оказались значимыми уровни насыщенных ЖК (миристиновая, пентадекановая, маргариновая) и омега-3 ПНЖК (эйкозапентаеновая, докозапентаеновая, докозагексаеновая) (p=0,002-0,0003). Для дифференцирования степени некровоспалительной активности (минимальная против выраженной) ключевую роль играли насыщенные и мононенасыщенные ЖК (пальмитэлаидиновая, пальмитолеиновая, вакценовая) (p=0,03-0,005). Созданные диагностические панели (ЖК сыворотки крови и мембран эритроцитов) позволили дифференцировать пациентов с НАЖБП с различной степенью фиброза. Выявлены корреляции уровней ЖК в мембранах эритроцитов и сыворотке крови с проявлениями метаболического синдрома, показателями повреждения печени у пациентов с НАЖБП. Выводы. Установленные различия в жирнокислотных профилях сыворотки крови и мембран эритроцитов у пациентов с НАЖБП, ассоциированные со степенью фиброза, некровоспалительной активности, проявлениями метаболического синдрома и показателями повреждения печени, следует рассматривать в качестве перспективных биомаркеров для оценки степени тяжести НАЖБП.

неалкогольная жировая болезнь печени, диагностика, степень тяжести, жирные кислоты

1. Chalasani N., Younossi Z., Lavine J. E., Diehl A. M., Brunt E. M., Cusi K., et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association. Hepatology (Baltimore, Md). 2012; 55(6):2005-23.

2. Schattenberg J. M., Schuppan D. Nonalcoholic steatohepatitis: the therapeutic challenge of a global epidemic. Current Opinion In Lipidology. 2011;22(6):479-88.

3. Masuoka H. C., Chalasani N. Nonalcoholic fatty liver disease: an emerging threat to obese and diabetic individuals. Annals of the New York Academy of Sciences. 2013, Vol. 1281, pp. 106-22.

4. Sookoian S., Pirola C. J. NAFLD. Metabolic make-up of NASH: from fat and sugar to amino acids. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. 2014.;11(4): 205-207.

5. Liver Disease: A Manual. - 4th ed., Rev. and additional; Moscow. JSC «Publishing House «Medicine», 2005. 768 p.@@ Болезни печени: Руководство. - 4-е изд., перераб. и доп.; М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - 768 с.

6. Paredes A. H., Torres D. M., Harrison S. A. Nonalcoholic fatty liver disease. Clinics in liver disease. 2012;16(2): 397-419.

7. Sanyal A. J., Abdelmalek M. F., Suzuki A., Cummings O. W., Chojkier M., Group E-AS. No significant effects of ethyl-eicosapentanoic acid on histologic features of nonalcoholic steatohepatitis in a phase 2 trial. Gastroenterology. 2014;147(2): 377-84.

8. Chalasani N., Younossi Z., Lavine J. E., Diehl A. M., Brunt E. M., Cusi K., Charlton M., Sanyal A. J. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association. Hepatology. 2012;55(6): 2005-2023.

9. Pearce S. G., Thosani N. C., Pan J. J. Noninvasive biomarkers for the diagnosis of steatohepatitis and advanced fibrosis in NAFLD. Biomarker Research. 2013;1(1): 7.

10. Sumida Y., Nakajima A., Itoh Y. Limitations of liver biopsy and non-invasive diagnostic tests for the diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease / nonalcoholic steatohepatitis. World journal of gastroenterology. WJG. 2014; 20(2): 475-85.

11. Lambert J. E., Ramos-Roman M. A., Browning J. D., Parks E. J. Increased de novo lipogenesis is a distinct characteristic of individuals with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2014;146(3):726-735.

12. Donnelly K. L., Smith C. I., Schwarzenberg S. J., Jessurun J., Boldt M. D., Parks E. J. Sources of fatty acids stored in liver and secreted via lipoproteins in patients with nonalcoholic fatty liver disease. The Journal of clinical investigation. 2005;115(5):1343-1351.

13. Muir K., Hazim A., He Y., Peyressatre M., Kim D. Y., Song X., et al. Proteomic and lipidomic signatures of lipid metabolism in NASH-associated hepatocellular carcinoma. Cancer research. 2013;73(15) 4722-4731.

14. Kruchinina M. V., Kruchinin V. N., Prudnikova Ya.I., Gromov A. A., Shashkov M. V., Sokolova A. S. Study of the level of fatty acids in erythrocyte membranes and serum of patients with colorectal cancer in novosibirsk. Advances in Molecular Oncology. 2018;5(2):50-61. (In Russ.) doi: 10.17650/2313-805X-2018-5-2-50-61@@ Кручинина М. В., Кручинин В. Н., Прудникова Я. И., Громов А. А., Шашков М. В., Соколова А. С. Исследование уровня жирных кислот мембран эритроцитов и сыворотки крови у пациентов с колоректальным раком г. Новосибирска // Успехи молекулярной онкологии. - 2018. - Т. 5, № 2. - С. 50-61.

15. Adams L. A., Feldstein A. E. Non-invasive diagnosis of nonalcoholic fatty liver and nonalcoholic steatohepatitis. Journal of digestive diseases. 2011;12(1);10-16.

16. Grandison G. A., Angulo P. Can NASH be diagnosed, graded, and staged noninvasively? Clinics in liver disease. 2012;16(3):567-85.

17. Feldstein A. E., Lopez R., Tamimi T. A., Yerian L., Chung Y. M., Berk M., et al. Mass spectrometric profiling of oxidized lipid products in human nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis. J. Lipid Res. 2010;51(10):3046-3054.

18. Kalhan S. C., Guo L., Edmison J., Dasarathy S., McCullough A. J., Hanson R. W., et al. Plasma metabolomic profile in nonalcoholic fatty liver disease. Metabolism: clinical and experimental. 2011;60(3):404-413.

19. Shen J., Chan H. L., Wong G. L., Choi P. C., Chan A. W., Chan H. Y., et al. Non-invasive diagnosis of non-alcoholic steatohepatitis by combined serum biomarkers. Journal of hepatology. 2012;56(6):1363-1370.

20. Leite N. C., Salles G. F., Cardoso C. R., Villela-Nogueira C. A. Serum biomarkers in type 2 diabetic patients with non-alcoholic steatohepatitis and advanced fibrosis. Hepatology research: the official journal of the Japan Society of Hepatology. 2013;43(5): 508-515.

21. Gorden D. L., Myers D. S., Ivanova P. T., Fahy E., Maurya M. R., Gupta S., et al. Biomarkers of NAFLD progression: a lipidomics approach to an epidemic. J. Lipid Res. 2015;56(3):722-736.

22. Loomba R., Quehenberger O., Armando A., Dennis E. A. Polyunsaturated fatty acid metabolites as novel lipidomic biomarkers for noninvasive diagnosis of nonalcoholic steatohepatitis. J. Lipid Res. 2015;56(1):185-192.

23. Yamasaki Y., Nouso K., Miyahara K., Wada N., Dohi C., Morimoto Y., et al. Use of non-invasive serum glycan markers to distinguish non-alcoholic steatohepatitis from simple steatosis. Journal of gastroenterology and hepatology. 2015;30(3):528-534.

24. Zhou Y., Oresic M., Leivonen M., Gopalacharyulu P., Hyysalo J., Arola J. et al. Noninvasive detection of nonalcoholic steatohepatitis using clinical markers and circulating levels of lipids and metabolites. Clin. Gastroenterol Hepatol. 2016;14(10):1463-1472.

25. Yoo W., Gjuka D., Stevenson H. L., Song X., Shen H., Yoo S. Y., et al. Fatty acids in non- alcoholic steatohepatitis: Focus on pentadecanoic acid. PLoS ONE. 2017;12(12): e0189965(5).

26. Puri P., Baillie R. A., Wiest M. M., Mirshahi F., Choudhury J., Cheung O., et al. A lipidomic analysis of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology (Baltimore, Md). 2007;46(4):1081-1090.

27. Yamada K., Mizukoshi E., Sunagozaka H., Arai K., Yamashita T., Takeshita Y., et al. Characteristics of hepatic fatty acid compositions in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Liver international: official journal of the International Association for the Study of the Liver. 2015;35(2):582-590.

28. Puri P., Wiest M. M., Cheung O., Mirshahi F., Sargeant C., Min H. K., et al. The plasma lipidomic signature of nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology (Baltimore, Md). 2009;50(6):1827-1838.

29. Scorletti E., Byrne C. D. Omega-3 fatty acids, hepatic lipid metabolism, and nonalcoholic fatty liver disease. Annual review of nutrition. 2013;(33):231-248.

30. Nobili V., Carpino G., Alisi A., De Vito R., Franchitto A., Alpini G., et al. Role of docosahexaenoic acid treatment in improving liver histology in pediatric nonalcoholic fatty liver disease. PloS One. 2014;9(2): e88005(3).

31. Parker H. M., Johnson N. A., Burdon C. A., Cohn J. S., O’Connor H. T., George J. Omega-3 supplementation and non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. Journal of hepatology. 2012; 56(4): 944-951.

32. Scorletti E., Bhatia L., McCormick K. G., Clough G. F., Nash K., Hodson L., et al. Effects of purified eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids in nonalcoholic fatty liver disease: results from the Welcome* study. Hepatology (Baltimore, Md). 2014; 60(4):1211-1221.

33. Argo C. K., Patrie J. T., Lackner C., Henry T. D., de Lange E. E., Weltman A. L., et al. Effects of n-3 fish oil on metabolic and histological parameters in NASH: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Journal of hepatology. 2015;62(1): 190-197.

34. Jenkins B., West J. A., Koulman A. A review of odd-chain fatty acid metabolism and the role of pentadecanoic Acid (c15:0) and heptadecanoic Ac(id (c17:0) in health and disease. Molecules (Basel, Switzerland). 2015;20(2): 2425-2444.

35. Vlaeminck B., Fievez V., Cabrita A. R. J., Fonseca A. J. M, Dewhurst R. J. Factors affecting odd- and branched-chain fatty acids in milk: A review. Animal Feed Science and Technology. 2006;(131):389-417.

36. Khaw K. T., Friesen M. D., Riboli E., Luben R., Wareham N. Plasma phospholipid fatty acid concentration and incident coronary heart disease in men and women: the EPIC-Norfolk prospective study. PLoS medicine. 2012;9(7): e1001255(5).

37. Meikle P. J., Wong G., Barlow C. K., Weir J. M., Greeve M. A., MacIntosh G. L., et al. Plasma lipid profiling shows similar associations with prediabetes and type 2 diabetes. PloS One. 2013; 8(9): e74341(4).

38. Forouhi N. G., Koulman A., Sharp S. J., Imamura F., Kroger J., Schulze M. B., et al. Differences in the prospective association between individual plasma phospholipid saturated fatty acids and incident type 2 diabetes: the EPIC-InterAct case-cohort study. The Lancet Diabetes & Endocrinology. 2014;2(10):810-818.

39. Kowdley K. V., Belt P., Wilson L. A., Yeh M. M., Neuschwander-Tetri B. A., Chalasani N., et al. Serum ferritin is an independent predictor of histologic severity and advanced fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology (Baltimore, Md). 2012.; 55,(1): 77-85.

40. Verhaegh P., Bavalia R., Winkens B., Masclee A., Jonkers D., Koek G. Non-invasive tests do not accurately differentiate non-alcoholic steatohepatitis from simple steatosis: a systematic review and meta-analysis. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2017. Aug 22.