ВЗК-подобные заболеваниях желудочно-кишечного тракта у детей

Традиционно к воспалительным заболеваниям кишечника (ВЗК) относят язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК). В то же время, существует ряд поражений желудочно- кишечного тракта, которые могут длительно протекать под видом ВЗК, маскируя истинную причину заболевания. Это приводит к поздней диагностике и, нередко, к фатальным последствиям. К таким заболеваниям относится аутоиммунная энтеропатия (АУЭ). Это достаточно редкое заболеванием, характеризующимся тяжелой диареей и иммуноопосредованным повреждением слизистой оболочки кишечника.

Цель — на основе анализа современной литературы описать критерии диагностики, этиологию, патогенез, эпидемиологию, клинику и лечение АУЭ у детей.

Результаты. Диагностические критерии АУЭ включают хроническую диарею (продолжительностью более 6 недель), синдром мальабсорбции, специфические гистологические данные при биопсии тонкой кишки при исключении других причин атрофии ворсин. Дополнительный критерий — наличие антител против энтероцитов или бокаловидных клеток. Различают: 1) АУЭ, связанную с синдромами, такими как IPEX и APECED; 2) изолированную форму АУЭ с наличием антител против энтероцитов без заболеваний пищеварительной системы; 3) любую форму АУЭ у девочек, связанную с любыми другими аутоиммунными явлениями. На сегодняшний день известно не менее пяти подтипов АУЭ: первичная АУЭ (детская); синдромальная АУЭ (детская); первичная (спорадическая) АУЭ взрослых; вторичная (ятрогенная) АУЭ взрослых; паранеопластическая АУЭ. У пациентов с АУЭ могут наблюдаться ассоциированные аутоиммунные заболевания, в том числе сахарный диабет, аутоиммунный гепатит, алопеция, гипотиреоз и интерстициальный нефрит. АУЭ является сложным и потенциально опасным для жизни заболеванием, уровень смертности в педиатрической практике достигает 30%. Прогноз зависит от возраста дебюта заболевания, тяжести симптомов и степени гистологического поражения желудочно- кишечного тракта. Использование наряду с нутритивной поддержкой и иммуносупрессивной терапией терапии на основе современных знаний в области молекулярной биологии может помочь контролировать болезнь.

1. Unsworth DJ, Walker- Smith JA. Autoimmunity in diarrhoeal disease. Journal Pediatr Gastroenterol Nutr.,1985 Jun;4(3): pp.375–80. DOI: 10.1097/00005176–198506000–00009

2. Akram S, Murray JA, Pardi DS, Alexander GL, Schaffner JA, Russo PA, et al. Adult autoimmune enteropathy: Mayo Clinic Rochester experience. Clinical gastroenterology and hepatology: the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association, 2007; 5(11):1282– 1290; quiz 1245. DOI: 10.1016/j.cgh.2007.05.013

3. Чубарова АИ, Шумилов ПВ, Костомарова ЕА, Хаматвалеева ГР, Дмитриева ЮА. Клинический случай синдрома иммунной дисрегуляции, полиэндокринопатии, энтеропатии (IPEX -синдрома) с изолированным поражением кишечника. Педиатрия. – 2016. Т. 95. – № 6 –С. 187–192

4. Тихонович ЮВ, Петряйкина ЕЕ, Рыбкина ИГ, Гаряева ИВ, Тюльпаков АН. Х-сцепленные иммунная дисрегуляция, полиэндокринопатия и энтеропатия (IPEX-синдром): описание клинического случая и краткий обзор литературы. Проблемы эндокринологии. – 2014. – Т. 60. – № 5. – С. 29–33

5. Иванов ДО, Новикова ВП, Прокопьева НЭ. Врожденная диарея с гипериммуноглобулинемией Е и отсутствием островков Лангерганса. Медицина: теория и практика. – 2019. – Т. 4. – № 1. – С. 92–94.

6. Иванов ДО, Аврелькина ЕВ, Александрович ЮС, Алёшина ЕИ, Андрушенко НВ, Барабанова ЛВ, и др. Руководство по перинатологии. В 2 томах. Санкт-Петербург; 2019. Том 2. (Издание 2-е, переработанное и дополненное)

7. Корниенко ЕА, Ревнова МО. Аутоиммунная энтеропатия. РМЖ. 2003;11(3):33.

8. Catassi C, Fabiani E, Spagnuolo MI, Barera G, Guarino A. Severe and protracted diarrhea: results of the 3-year SIGEP multicenter survey. Working Group of the Italian Society of Pediatric Gastroenterology and Hepatology (SIGEP). J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1999 Jul;29(1):63–8. DOI: 10.1097/00005176–199907000–00016

9. Goulet OJ, Brousse N, Canioni D, Walker- Smith JA, Schmitz J, Phillips AD. Syndrome of intractable diarrhoea with persistent villous atrophy in early childhood: a clinicopathological survey of 47 cases. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1998 Feb; vol. 26, no. 2, pp.151–61. DOI: 10.1097/00005176–199802000–00006

10. Patey- Mariaud de Serre N, Canioni D, Ganousse S, RieuxLaucat F, Goulet O, Ruemmele F, et al. Digestive histopathological presentation of IPEX syndrome. Mod Pathol. 2009 Jan; vol. 22, no.1, pp. 95–102. DOI: 10.1038/modpathol.2008.161

11. Singhi AD, Goyal A, Davison JM, Regueiro MD, Roche RL, Ranganathan S. Pediatric autoimmune enteropathy: an entity frequently associated with immunodefi ciency disorders. Mod Pathol. 2014 Apr; vol. 27, no. 4, pp. 543–53. DOI: 10.1038/modpathol.2013.150

12. Bacchetta R, Barzaghi F, Roncarolo MG. From IPEX syndrome to FOXP3 mutation: a lesson on immune dysregulation. Ann N Y Acad Sci. 2018 Apr; vol. 1417, No.1, pp. 5–22. DOI: 10.1111/nyas.13011

13. Bennett CL, Ochs HD. IPEX is a unique X-linked syndrome characterized by immune dysfunction, polyendocrinopathy, enteropathy, and a variety of autoimmune phenomena. Curr Opin Pediatr. 2001 Dec; vol. 13, no. 6, pp. 533–8. DOI: 10.1097/00008480–200112000–00007

14. Kuehn HS, Ouyang W, Lo B, Deenick EK, Niemela JE, Avery DT, et al. Immune dysregulation in human subjects with heterozygous germline mutations in CTLA4. Science. 2014 Sep 26; vol. 345, no. 6204, pp. 1623–1627. DOI: 10.1126/science.1255904

15. Schubert D, Bode C, Kenefeck R, Hou TZ, Wing JB, Kennedy A, et al. Autosomal dominant immune dysregulation syndrome in humans with CTLA4 mutations. Nat Med. 2014 Dec; vol. 20, no. 12, pp. 1410–1416. DOI: 10.1038/nm.3746

16. Milner JD, Vogel TP, Forbes L, Ma CA, Stray- Pedersen A, Niemela JE, et al. Early-onset lymphoproliferation and autoimmunity caused by germline STAT3 gain-offunction mutations. Blood. 2015 Jan 22; vol. 125, no. 4, pp. 591–9. DOI: 10.1182/blood-2014–09–602763

17. Uzel G, Sampaio EP, Lawrence MG, Hsu AP, Hackett M, Dorsey MJ, et al. Dominant gain-of-function STAT1 mutations in FOXP3 wild-type immune dysregulationpolyendocrinopathy-enteropathy- X-linked-like syndrome. J Allergy Clin Immunol. 2013 Jun; vol. 131, no. 6, pp. 1611–23. DOI: 10.1016/j.jaci.2012.11.054

18. Lohr NJ, Molleston JP, Strauss KA, Torres- Martinez W, Sherman EA, Squires RH, et al. Human ITCH E3 ubiquitin ligase defi ciency causes syndromic multisystem autoimmune disease. Am J Hum Genet. 2010 Mar 12; vol. 86, no. 3, pp. 447–53. DOI: 10.1016/j.ajhg.2010.01.028

19. Verbsky JW, Chatila TA. Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked (IPEX) and IPEX-related disorders: an evolving web of heritable autoimmune diseases. Curr Opin Pediatr. 2013 Dec; vol. 25, no. 6, pp. 708–14. DOI: 10.1097/MOP.0000000000000029

20. Walter JE, Farmer JR, Foldvari Z, Torgerson TR, Cooper MA. Mechanism- Based Strategies for the Management of Autoimmunity and Immune Dysregulation in Primary Immunodefi ciencies. J Allergy Clin Immunol Pract. 2016 Nov- Dec; vol. 4, no. 6, pp. 1089–1100. DOI: 10.1016/j.jaip.2016.08.004

21. Kisand K, Peterson P. Autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy. J Clin Immunol. 2015 Jul; vol. 35, no. 5, pp. 463–78. DOI: 10.1007/s10875–015–0176-y

22. Agarwal S, Cunningham- Rundles C. Autoimmunity in common variable immunodefi ciency. Curr Allergy Asthma Rep. 2009 Sep; vol. 9, no. 5, pp. 347–52. DOI: 10.1007/s11882–009–0051–0

23. Genre J, Errante PR, Kokron CM, Toledo- Barros M, Câ ma ra NO, Rizzo LV. Reduced frequency of CD4(+) CD25(HIGH)FOXP3(+) cells and diminished FOXP3 expression in patients with Common Variable Immunodeficiency: a link to autoimmunity? Clin Immunol. 2009 Aug; vol. 132, no. 2, pp. 215–21. DOI: 10.1016/j.clim.2009.03.519

24. León F, Olivencia P, Rodríguez- Pena R, Sánchez L, Redondo C, Alvarez I, et al. Clinical and immunological features of adult- onset generalized autoimmune gut disorder. Am J Gastroenterol. 2004 Aug; vol. 99, no. 8, pp. 1563–71. DOI: 10.1111/j.1572–0241.2004.40039.x

25. Corazza GR, Biagi F, Volta U, Andreani ML, De Franceschi L, Gasbarrini G. Autoimmune enteropathy and villous atrophy in adults. Lancet. 1997 Jul 12; vol. 350, no. 907, pp. 106–9. DOI: 10.1016/S0140–6736(97)01042–8

26. Geyer M, Fairchild J, Moore D, Moore L, Henning P, Th am E. Recalcitrant hypocalcaemia in autoimmune enteropathy. Pediatrics. 2014 Dec;134(6): e1720–6. DOI: 10.1542/peds.2013–3308

27. Volta U, De Angelis GL, Granito A, Petrolini N, Fiorini E, Guidi M, et al. Autoimmune enteropathy and rheumatoid arthritis: a new association in the field of autoimmunity. Dig Liver Dis. 2006 Dec; vol. 38, no. 12, pp. 926–9. DOI: 10.1016/j.dld.2006.02.003

28. Mais DD, Mulhall BP, Adolphson KR, Yamamoto K. Thymoma- associated autoimmune enteropathy. A report of two cases. Am J Clin Pathol. 1999 Dec; vol. 112, no. 6, pp. 810–5. DOI: 10.1093/ajcp/112.6.810

29. Volta U, Mumolo MG, Caio G, Boschetti E, Latorre R, Giancola F, et al. Autoimmune enteropathy: not allfl at mucosa mean coeliac disease. Gastroenterol Hepatol Bed Bench. 2016 Spring; vol. 9, no. 2, pp. 140–5.

30. Elwing JE, Clouse RE. Adult-onset autoimmune enteropathy in the setting of thymoma successfully treated with infliximab. Dig Dis Sci. 2005 May; vol. 50, no. 5, pp. 928–32. DOI: 10.1007/s10620–005–2666-x

31. Masia R, Peyton S, Lauwers GY, Brown I. Gastrointestinal biopsy fi ndings of autoimmune enteropathy: a review of 25 cases. Am J Surg Pathol. 2014 Oct; vol. 38, no. 10, pp. 1319–29. DOI: 10.1097/PAS.0000000000000317

32. Montalto M, D’Onofrio F, Santoro L, Gallo A, Gasbarrini A, Gasbarrini G. Autoimmune enteropathy in children and adults. Scand J Gastroenterol. 2009; vol. 44, no.9, pp.1029–36. DOI: 10.1080/00365520902783691

33. Wurm P, Spindelboeck W, Krause R, Plank J, Fuchs G, Bashir M, et al. Antibiotic- Associated Apoptotic Enterocolitis in the Absence of a Defined Pathogen: The Role of Intestinal Microbiota Depletion. Crit Care Med. 2017 Jun;45(6): e600-e606. DOI: 10.1097/CCM.0000000000002310

34. Abdel- Rahman O, ElHalawani H, Fouad M. Risk of gastrointestinal complications in cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors: a meta-analysis. Immunotherapy. 2015; vol. 7, no. 11, pp. 1213–27. DOI: 10.2217/imt.15.87

35. Mirakian R, Hill S, Richardson A, Milla PJ, WalkerSmith JA, Bottazzo GF. HLA product expression and lymphocyte subpopulations in jejunum biopsies of children with idiopathic protracted diarrhoea and enterocyte autoantibodies. J Autoimmun. 1988 Jun; vol. 1, no. 3, pp. 263–77. DOI: 10.1016/0896–8411(88)90032–7

36. Dahan S, Roth- Walter F, Arnaboldi P, Agarwal S, Mayer L. Epithelia: lymphocyte interactions in the gut. Immunol Rev. 2007 Feb; 215:243–53. DOI: 10.1111/j.1600–065X.2006.00484.x

37. Reynoso ED, Elpek KG, Francisco L, Bronson R, Bellemare- Pelletier A, Sharpe AH, et al. Intestinal tolerance is converted to autoimmune enteritis upon PD-1 ligand blockade. J Immunol. 2009 Feb 15; vol. 182, no. 4, pp. 2102–12. DOI: 10.4049/jimmunol.0802769

38. Phan GQ, Yang JC, Sherry RM, Hwu P, Topalian SL, Schwartzentruber DJ, et al. Cancer regression and autoimmunity induced by cytotoxic T lymphocyte- associated antigen 4 blockade in patients with metastatic melanoma. Proc Natl Acad Sci USA. 2003 Jul 8; vol. 100, no. 14, pp. 8372–7. DOI: 10.1073/pnas.1533209100

39. Oble DA, Mino- Kenudson M, Goldsmith J, Hodi FS, Seliem RM, Dranoff G, et al. Alpha- CTLA-4 mAb-associated panenteritis: a histologic and immunohistochemical analysis. Am J Surg Pathol. 2008 Aug; vol. 32, no. 8, pp. 1130–7. DOI: 10.1097/PAS.0b013e31817150e3

40. Kambayashi T, Laufer TM. Atypical MHC class IIexpressing antigen- presenting cells: can anything replace a dendritic cell? Nat Rev Immunol. 2014 Nov; vol. 14, no. 11, pp. 719–30. DOI: 10.1038/nri3754

41. Fiocchi C, Roche JK, Michener WM. High prevalence of antibodies to intestinal epithelial antigens in patients with inflammatory bowel disease and their relatives. Ann Intern Med. 1989 May 15; vol. 110, no. 10, pp. 786–94. DOI: 10.7326/0003–4819–110–10–786

42. Martín- Villa JM, Camblor S, Costa R, Arnaiz- Villena A. Gut epithelial cell autoantibodies in AIDS pathogenesis. Lancet. 1993 Aug 7; vol. 342, no. 8867, pp. 380. DOI: 10.1016/0140–6736(93)91531-p

43. Skogh T, Heuman R, Tagesson C. Anti-brush border antibodies (ABBA) in Crohn’s disease. J Clin Lab Immunol. 1982 Dec; vol. 9, no. 3, pp.147–50.

44. Biagi F, Bianchi PI, Trotta L, Corazza GR. Anti-goblet cell antibodies for the diagnosis of autoimmune enteropathy? Am J Gastroenterol. 2009 Dec; vol. 104, no. 12, pp. 3112. DOI: 10.1038/ajg.2009.511

45. Walker- Smith JA, Unsworth DJ, Hutchins P, Phillips AD, Holborow EJ. Autoantibodies against gut epithelium in child with small- intestinal enteropathy. Lancet. 1982 Mar 6; vol. 1, no.8271, pp.566–7. DOI: 10.1016/s0140–6736(82)92076–1

46. Moran CJ, Kolman OK, Russell GJ, Brown IS, Mino- Kenud son M. Neutrophilic infiltration in gluten- sensitive enteropathy is neither uncommon nor insignificant: assessment of duodenal biopsies from 267 pediatric and adult patients. Am J Surg Pathol. 2012 Sep; vol. 36, no. 9, pp. 1339–45. DOI: 10.1097/PAS.0b013e318254f413

47. Tegtmeyer D, Seidl M, Gerner P, Baumann U, Klemann C. Inflammatory bowel disease caused by primary immunodefi ciencies – Clinical presentations, review of literature, and proposal of a rational diagnostic algorithm. Pediatr Allergy Immunol. 2017 Aug;28(5):412–429. DOI: 10.1111/pai.12734

48. Fontaine JL, Navarro J. Small intestinal biopsy in cows milk protein allergy in infancy. Arch Dis Child. 1975 May; vol. 50, no. 5, pp. 357–62. DOI: 10.1136/adc.50.5.357

49. Maluenda C, Phillips AD, Briddon A, Walker- Smith JA. Quantitative analysis of small intestinal mucosa in cow’s milk-sensitive enteropathy. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1984 Jun; vol. 3, no. 3, pp. 349–56. DOI: 10.1097/00005176–198406000–00008

50. Gonzalez RS, Salaria SN, Bohannon CD, Huber AR, Feely MM, Shi C. PD-1 inhibitor gastroenterocolitis: case series and appraisal of ‘immunomodulatory gastroenterocolitis’. Histopathology. 2017 Mar; vol. 70, no. 4, pp. 558–567. DOI: 10.1111/his.13118

51. Coutzac C, Adam J, Soularue E, Collins M, Racine A, Mussini C, et al. Colon Immune- Related Adverse Events: Anti- CTLA-4 and Anti- PD-1 Blockade Induce Distinct Immunopathological Entities. J Crohns Colitis. 2017 Oct 1; vol. 11, no. 10, pp.1238–1246. DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjx081

52. Bamias G, Delladetsima I, Perdiki M, Siakavellas SI, Goukos D, Papatheodoridis GV, et al. Immunological Characteristics of Colitis Associated with Anti- CTLA-4 Antibody Therapy. Cancer Invest. 2017 Aug 9; vol. 35, no. 7, pp. 443–455. DOI: 10.1080/07357907.2017.1324032

53. Collins M, Michot JM, Danlos FX, Champiat S, Mussini C, Soularue E, et al (2017) P315 gastrointestinal immune related adverse events associated with programmedDeath 1 blockade. Journal of Crohn’s and Colitis 11 (suppl_1): S237-S237. DOI: https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjx002.440

54. Weidner AS, Panarelli NC, Geyer JT, Bhavsar EB, Furman RR, Leonard JP, et al. Idelalisib- associated Colitis: Histologic Findings in 14 Patients. Am J Surg Pathol. 2015 Dec; vol. 39, no.12, pp.1661–7. DOI: 10.1097/PAS.0000000000000522

55. Louie CY, DiMaio MA, Matsukuma KE, Coutre SE, Berry GJ, Longacre TA. Idelalisib- associated Enterocolitis: Clinicopathologic Features and Distinction From Other Enterocolitides. Am J Surg Pathol. 2015 Dec; vol. 39, no. 12, pp. 1653–60. DOI: 10.1097/PAS.0000000000000525

56. Rubio- Tapia A, Herman ML, Ludvigsson JF, Kelly DG, Mangan TF, Wu TT, et al. Severe spruelike enteropathy associated with olmesartan. Mayo Clin Proc. 2012 Aug; vol. 87, no. 8, pp. 732–8. DOI: 10.1016/j.mayocp.2012.06.003

57. Scialom S, Malamut G, Meresse B, Guegan N, Brousse N, Verkarre V, et al. Gastrointestinal Disorder Associated with Olmesartan Mimics Autoimmune Enteropathy. PLoS One. 2015 Jun 23; vol. 10, no. 6, e0125024. DOI: 10.1371/journal.pone.0125024

58. Marthey L, Cadiot G, Seksik P, Pouderoux P, Lacroute J, Skinazi F, et al. Olmesartan- associated enteropathy: results of a national survey. Aliment Pharmacol Th er. 2014 Nov; vol. 40, no. 9, pp. 1103–9. DOI: 10.1111/apt.12937

59. Esteve M, Temiño R, Carrasco A, Batista L, Del Val A, Blé M, et al. Potential coeliac disease markers and autoimmunity in olmesartan induced enteropathy: A population- based study. Dig Liver Dis. 2016 Feb; vol. 48, no. 2, pp. 154–61. DOI: 10.1016/j.dld.2015.09.014

60. Lagana SM, Braunstein ED, Arguelles- Grande C, Bhagat G, Green PH, Lebwohl B. Sprue-like histology in patients with abdominal pain taking olmesartan compared with other angiotensin receptor blockers. J Clin Pathol. 2015 Jan; Т. 68, № 1, С. 29–32. DOI: 10.1136/jclinpath-2014–202615

61. Marietta EV, Nadeau AM, Cartee AK, Singh I, Rishi A, Choung RS, et al. Immunopathogenesis of olmesartanassociated enteropathy. Aliment Pharmacol Th er. 2015 Dec; vol. 42, no. 11–12, pp. 1303–14. DOI: 10.1111/apt.13413

62. Gentile NM, Murray JA, Pardi DS. Autoimmune enteropathy: a review and update of clinical management. Curr Gastroenterol Rep. 2012 Oct; vol. 14, no. 5, pp. 380–5. DOI: 10.1007/s11894–012–0276–2

63. Ruemmele FM, Brousse N, Goulet O. Autoimmune enteropathy: molecular concepts. Curr Opin Gastroenterol. 2004 Nov; vol. 20, no. 6, pp. 587–91. DOI: 10.1097/00001574–200411000–00014

64. Корниенко ЕА, Хавкин АИ, Федулова ЕН, Волынец ГВ, Габрусская ТВ, Скворцова ТА, и др. Болезнь Крона у детей: диагностика и лечение. В сборнике: Избранные труды Общества детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов «Детская гастроэнтерология 2019». Под ред. А. И. Хавкина, В. П. Новиковой, Г. В. Волынец. М. – СПб., 2019;77–131.

65. Бельмер СВ, Разумовский АЮ, Хавкин АИ, Алхасов АБ, Бехтерева МК, Волынец ГВ, и др. Болезни кишечника у детей. Том 1. М.: ИД «МЕДПРАКТИКА-М», 2018.

66. Корниенко ЕА, Хавкин АИ, Федулова ЕН, Волынец ГВ, Габрусская ТВ, Скворцова ТА, и др. Проект рекомендаций Российского общества детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов по диагностике и лечению болезни Крона у детей. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2019; Т. 11, № 171, С. 100–34.

67. Рачкова НС, Хавкин АИ. Воспалительные заболевания кишечника. проблемы дифференциальной диагностики и лечения. РМЖ . 2006; Т. 14, № 3, С. 154.