Плейотропные эффекты урсодезоксихолевой кислоты у пациентов неалкогольным стеатогепатитом с нарушенным гликемическим контролем

Цель — определение влияния урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) на показатели апоптоза, некроза гепатоцитов, углеводного, липидного обмена и системного воспаления у пациентов неалкогольным стеатогепатитом с нарушенным гликемическим контролем.

Материалы и методы. Обследовано 67 пациентов НАСГ: с предиабетом — 38 (56,7%), сахарным диабетом 2 типа (СД2) — 29 (43,3%), мужчин — 39 (58,2%), женщин — 28 (41,8%), возраст — 45,1 ± 10,2 года, ИМТ — 33,8 ± 4,9 кг/м2. Доза УДХК — 9,4 ± 2,0 мг/кг/сут., длительность приёма — 59,7 ± 77,6 недель. Определялись печеночные тесты, фрагменты цитокератина-18 (ФЦК-18) (“TPS ELISA”, Biotech, Швеция), ТНФ-α (“Human TNFα Platinum ELISA”, eBioscience, Австрия), ИЛ-6 («Интерлейкин-6-ИФА-Бест», Вектор-Бест, Россия), инсулин (“Insulin TEST System”, Monobind Inc., США), рассчитывался HOMA-IR.

Результаты. На фоне УДХК снижались маркеры печеночно-клеточного апоптоза и некроза: ФЦК-18 — с 238,1 ± 93,7 до 170,7 ± 79,2 Ед/л (p<0,05), АЛТ — с 61,3 ± 19,0 до 38,9 ± 19,1 Ед/л (p<0,05), ЩФ — с 251,5 ± 21,1 до 162,4 ± 15,4 Ед/л. Снижались уровни глюкозы с 5,9 ± 1,3 до 5,5 ± 0,7 ммоль/л (p<0,05), инсулина — с 21,9 ±18,2 до 13,7 ± 9,7 МкЕд/л, HOMA-IR — с 5,8 ± 2,2 до 3,1 ± 0,8 (p<0,05), холестерина — с 6,2 ± 0,9 до 5,3 ± 0,3 ммоль/л, ЛПНП — с 3,9 ± 0,9 до 3,2 ± 0,6 ммоль/л (p<0,05), провоспалительных цитокинов: ТНФ-α с 6,3 ± 1,5 до 5,4 ± 2,1 пг/мл (p<0,05), ИЛ-6 — с 7,1 ± 3,4 до 4,1 ± 3,2 пг/мл (p<0,05).

Заключение. УДХК оказывала плейотропные эффекты у пациентов НАСГ с нарушенным гликемическим контролем, уменьшая апоптоз, некроз, воспаление и улучшая инсулиночувствительность и липидный гомеостаз.

1. Шиповская А.А., Дуданова О. П. Внутрипеченочный холестаз при неалкогольной жировой болезни печени // Тер. Архив – 2018. – 90 (2). – С. 69–74. doi: 10.26442/terarkh201890269–74.

2. Puri P., Daita K., Joyce A., Mirshahi F., Santhekadur P. K., S. Cazanave et al. The Presence and Severity of Nonalcoholic Steatohepatitis Is Associated With Specific Changes in Circulating Bile Acids. Hepatology. 2018;67 (2): 534–548. doi: 10.1002/hep.29359.

3. Jungst C., Berg T., Cheng J., Green R. M., Jia J., Mason A. L. and Lammert F. Intrahepatic cholestasis in common chronic liver diseases. Eur J Clin Invest. 2013;43 (10):1069–1083.

4. Gottlieb A. and Canbay A. Why Bile Acids Are So Important in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) Progression. Cells. 2019;8 (11):1358. Doi: 10.3390/cell8111358.

5. Zhu Y., Liu H., Zhang M., Guo G. L. Fatty Liver Diseases, Bile Acids, and FXR. Acta Pharm Sin B. 2016; 6 (5):409–412. doi: 10.1016/j.apsb.2016.07.008

6. Flynn Ch. R., Albaugh V. L., Abumrad N. N. Metabolic Effects of Bile Acids: Potential Role in Bariatric Surgery. Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology. 2019; 8 (2):235–246.

7. Trauner M, Graziadei IW. Review article: mechanisms of action and therapeutic applications of ursodeoxycholic acid in chronic liver diseases. Aliment Pharmacol Ther. 1999. Vol.13, pp. 979‐996.

8. Xiang Z., Chen Y., Ma K., Ye Y., Zheng L., Yang Y. et al. The role of Ursodeoxycholic acid in non-alcoholic steatohepatitis: a systematic review. BMC Gastroenterology. 2013. Vol. 13, pp. 140. Doi: 10.1186/1471–230X-13–140.

9. Ratziu V, de Ledinghen V, Oberti F, Mathurin P, WartelleBladou C, Renou C. et al. A randomized controlled trial of high-dose ursodesoxycholic acid for nonalcoholic steatohepatitis. J Hepato, 2011;54 (5):1011–9. doi: 10.1016/j.jhep.2010.08.030.

10. Гаврилова Н.П., Селивёрстов П. В., Айрапетян М. С., Ситкин С. И., Радченко В. Г. Урсодезоксихолевая кислота в комбинации с менопаузальной гормональной терапией корригирует метаболические нарушения у женщин в менопаузе с неалкогольной жировой болезнью печени // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология – 2019. – № 8. – С. 77–81. https://doi.org/10.31146/1682–8658-ecg-168–8–77–81.

11. Lindor KD, Kowdley KV, Heathcote EJ, Harrison ME, Jorgensen R, Angulo P. et al. Ursodeoxycholic Acid for Treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis: Results of a Randomized Trial. Hepatology. 2004;39 (3):770–8. DOI: 10.1002/hep.20092

12. Dufour J-F., Oneta C. M., Gonvers J.-J., Bihl F., Cerny A., Cereda J-M. et al. Randomized Placebo-Controlled Trial of Ursodeoxycholic Acid With Vitamin E in Nonalcoholic Steatohepatitis. Hepatol. 2006;4 (12):1537–43. doi: 10.1016/j.cgh.2006.09.025.

13. Li J., Dawson P. A. Animal Models to Study Bile Acid Metabolism, Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019;1865 (5):895–911 doi: 10.1016/j.bbadis.2018.05.011

14. Mueller M., Castro R. E., Thorell A., MarschallH-U., Auer N., Herac M. et al. Ursodeoxycholic Acid: Effects on Hepatic Unfolded Protein Response, Apoptosis and Oxidative Stress in Morbidly Obese Patients. Liver Int. 2018;38 (3):523–531. doi: 10.1111/liv.13562.

15. Amaral JD, Castro RE, Sola S, Steer CJ, Rodrigues CM. p53 is a key molecular target of ursodeoxycholic acid in regulating apoptosis. J Biol Chem. 2007. Vol. 282, pp. 34250‐34259.

16. Amaral JD, Viana RJ, Ramalho RM, Steer CJ, Rodrigues CM. Bile acids: regulation of apoptosis by ursodeoxycholic acid. J Lipid Res. 2009. Vol. 50, pp. 1721‐1734. DOI: 10.1194/jlr.R900011-JLR200

17. Kusaczuk M. Tauroursodeoxycholate – Bile Acid with Chaperoning Activity: Molecular and Cellular Effects and Therapeutic Perspectives. Cells. 2019;8 (12):1471. doi: 10.3390/cells8121471.

18. Курбатова И.В., Топчиева Л. В., Дуданова О. П. Полиморфизм –308G>A гена TNF (rs1800629) и его влияние на эффективность терапии урсодезоксихолевой кислотой у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2017. – Том 164 (№ 8). – С. 209–214. DOI 10.1007/s10517–018–4100–3.

19. CastroR. E., Ferreira D. M. S., Afonso M. B., Borralho P. M., Machado M. V., Cortez-Pinto H., Rodrigues C. M. P. miR-34a/SIRT1/p53 Is Suppressed by Ursodeoxycholic Acid in the Rat Liver and Activated by Disease Severity in Human Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. J Hepatol. 2013. Vol. 58 (1), pp. 119–25. doi: 10.1016/j.jhep.2012.08.008.

20. Thomas Ch., Gioiello A., Noriega L., Strehle A., Oury J., Rizzo G. et al. TGR5-mediated Bile Acid Sensing Controls Glucose Homeostasis. Cell Metab. 2009. Vol. 10 (3), pp. 167–77. doi: 10.1016/j.cmet.2009.08.001.

21. Kumar D. P., Asgharpour A., Mirshahi F., Park S. H., Liu S., Imai Y. et al. Activation of Transmembrane Bile Acid Receptor TGR5 Modulates Pancreatic Islet α Cells to Promote Glucose Homeostasis, J Biol Chem. 2016; 291 (13):6626–40. doi: 10.1074/jbc.M115.699504.

22. Ding L., Yang L., Wang Zh., Huang W. Bile Acid Nuclear Receptor FXR and Digestive System Diseases. Acta Pharm Sin B. 2015;5 (2):135–44 doi: 10.1016/j.apsb.2015.01.004.

23. Радченко В. Г., Селиверстов П. В., Ситкин С. И. Новые аспекты фармакологического действия урсодеоксихолевой кислоты // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2014. – № 8 (108). – С. 4–10.

24. Stepanov V., Stankov K., Mikov M. The bile acid membrane receptor TGR5: a novel pharmacological target in metabolic, inflammatory and neoplastic disorders. Journal of Receptors and Signal Transduction. 2013;33 (4): 213–223.