Аммиак — новая терапевтическая мишень при хронических заболеваниях печени

Цель исследования: изучить значение гипераммониемии в развитии нарушений печеночной микроциркуляции у пациентов хронических заболеваний печени с начальной стадией фиброза печени и возможности ее коррекции.

Материалы и методы: мы обследовали 69 пациентов молодого возраста с хроническими гепатитами с начальной стадией фиброза 0–2 стадиипо METAVIR (26 пациентов с хроническим вирусным гепатитом С, 43 пациента с неалкогольным стеатогепатитом). Уровень аммиака определяли в периферической крови методом одноволновой рефлексионной фотометрии на анализаторе PocketChem BA, ArcRay (Япония), для  оценкинарушений печеночной микроциркуляции использовали метод полигепатографии (ПГГ). Активность звездчатых клеток печени(ЗКП) определялась по экспрессии гладкомышечного актина-альфа (SMA-alfa) в биоптате печени. В плане коррекции гипераммониемии и нарушений печеночной микроциркуляции в нашем исследовании использовали гепатопротектор с гипоаммониемическим действием Орнитин (L-орнитин-L-аспартат).

Результаты: уровень аммиака у пациентов с вирусным гепатитом С(ХВГС) и неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) оказался достоверно выше, чем в группе контроля, при этом уровень гипераммониемии преобладал у пациентов с НАСГ, чем при ХВГС. Нарушения печеночной микроциркуляции выявлены у всех пациентов, при этом выявлены особенности данных нарушений в зависимости от этиологии ХЗП. Данные гемодинамические расстройства сопровождались признаками активации ЗКП (экспрессия SMA-alfa). Анализ эффективности орнитина показал значительное снижение аммиака в крови и улучшение показателей внутрипеченочного кровотока у пациентов с различными типами нарушений портопеченочной гемодинамики на фоне лечения.

Заключение: у пациентов с ХВГС и НАСГ уже на начальных стадиях фиброза печени выявляется гипераммониемия (при НАСГ достоверно выше), активация ЗКП, что приводит к нарушению портопеченочной гемодинамики у данных пациентов. Применение гепатопротектора с гипоаммониемическим действием орнитина приводит к снижению уровня аммиака в крови и улучшению микроциркуляции печени, что позволяет расширить возможности патогенетического лечения ХЗП в плане замедления фиброгенеза.

1. Nencki, M., Pawlow, J.P., Zaleski, J. Ueber den Ammoniakgehalt des Blutes und der Organe und die Harnstoffbilding bei den Saugethieren. Archiv f. experiment. Pathol. u. Pharmakol., 1895, vol.37, no.1, pp.26–51. doi.org/10.1007/BF01966135

2. Butterworth, R.F., Giguère, J.F., Michaud, J. et al. Ammonia: key factor in the pathogenesis of hepatic encephalopathy.Neurochemical Pathology, 1987, no.6, pp.1–12. doi.org/10.1007/BF02833598

3. Богомолов П.О., Буеверов А. О., Уварова О. В.и соавт. Гипераммониемия у пациентов с заболеванием печени на доцирротической стадии: возможно ли это? (предварительные результаты исследования «СМАРТ РАДАР»). Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии, 2013, № 5. – С. 3–9.

4. Агеева Е.А., Алексеенко С. А. Применение пероральной формы L-орнитин-L-аспартата (LOLA) при гипераммониемии у пациентов с хроническими заболеваниями печени на доцирротической стадии. Эффективная фармакотерапия, 2017, № 16, С. 6–8.

5. Ильченко Л.Ю., Никитин И. Г. Гипераммониемия у пациентов на доцирротической стадии: клиническая реальность? The Russian Archives of Internal Medicine, 2018, № 3, С. 186–193. doi.org/10.20514/2226–6704–2018–8–3–186–193

6. Zhu LH, Armentano LE, Bremmer DR et al. Plasma concentration of urea, ammonia, glutamine around calving, and the relation of hepatic triglyceride, to plasma ammonia removal and blood acid-base balance. J. Dairy Sci. 2000, vol. 83, no. 4, pp. 734–740

7. Плотникова Е. Ю. Роль L-орнитин-L-аспартата в комплексном лечении больных с гипераммониемией. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии, 2013, № 2, С. 1–9.

8. Balata S, Damink SW, Ferguson K et al. Induced hyperammonemia alters neuropsychology, brain MR spectroscopy and magnetization transfer in cirrhosis. Hepatology.2003;37:931–939.

9. Jones EA, Mullen KD. Theories of the pathogenesis of hepatic encephalopathy. Clin Liver Dis.2012;16:7–26.

10. Walker V. Ammonia metabolism and hyperammonemic disorders.Adv Clin Chem. 2014; 67: 73–150. doi: 10.1016/bs.acc.2014.09.002.

11. Frederick RT. Current concepts in the pathophysiology and management of hepatic encephalopathy. Gastroenterol Hepatol.2011, vol.4, no.7, pp.222–233.

12. Ong JP, Aggarwal A, Krieger D. et al. Correlation between ammonia levels and the severity of hepatic encephalopathy.Am J Med.2003; 114: 188–193.

13. Blanco Vela CI, Poo Ramírez JL. Efficacy of oral L-ornithine L-aspartate in cirrhotic patients with hyperammonemic hepatic encephalopathy.Ann Hepatol. 2011; 10 Suppl 2: 55–59.

14. Qureshi MO, Khokhar N., and Shafqat F. Ammonia Levels and the Severity of Hepatic Encephalopathy.Journal of the College of Physicians and Surgeons Pakistan.2014, vol.24, no.3, pp.160–163.

15. Dasarathy S., Mookerjee RP, Rackayova V et al. Ammonia toxicity: from head to toe? Metab Brain Dis. 2017; 32:529–538.

16. Kumar A., Davuluri G., Siolva RNE et al. Ammonia lowering reverses sarcopenia of cirrhosis nby restoring skeletal muscle proteostasis.Hepatology.2017; 65: 2045–2058.

17. Jalan R., De Chiara F., Balasubramaniyan V. et al. Ammonia produces pathological changes in human hepatic stellate cells and is a target for therapy of portal hypertension. J Hepatol.2016;64: 823–833.

18. Vilstrup H., Amodio P., Bajaj J. et al. Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: 2014 practice guideline by the American association of the study of liver diseases and the European association for the study of the liver. Hepatology.2014; 60:715–34.

19. Reynaert H., Thompson MG., Thomas T. et al. Hepatic stellate cells: role in microcirculation and pathophysiology of portal hypertension. Gut .2002;50:571–581.

20. Reynaert H., Urbain D., Ceerts A. Regulation of sinusoidal perfusion in portal hypertension.Anat Rec.2008, vol.291, no.6, pp.693–698.

21. Liu Z., Rossen Van E., Timmermans JP. et al. Distinct roles for non-muscle myosin II isoforms in mouse hepatic stellate cells. J Hepatol.2011, vol.54, no.1, pp. 132–141. doi: 10.1016/j.jhep.2010.06.020.

22. Geerts V., Timmermans JP., Reynaert H. Hepatic circulation. Anat Rec (Hoboken).2008, vol.291, pp.611–613.

23. Rockey D. C., Weisinger R. A. Endothelium induces contractility of stellate cells from normal and cirrhotic rat liver: implications for regulation of portal pressure and resistance. Hepatology.1996, vol.24, pp.233–240. doi:10.1053/jhep.1996.v24.pm0008707268

24. De Chiara F., Habtesion A., Davies N., Thomsen K. L. et al. UK, Denmark. Ammonia: A novel target for the prevention of NAFLD progression in NASH. Hepatology.2018; 68:359–360. doi: 10.1016/S0168–8278(18)30944–9

25. Голованова Е. В. Эндогенный аммиак как причина “circulus vitiosus” в прогрессировании заболеваний печени. Фарматека, 2017, № 6, С. 81–87.

26. Ермолов С. Ю., Добкес А. Л., Ермолова Т. В. и соавт. Роль полигепатографии в оценке фиброза печени у больных хроническими заболеваниями печени. Вестник Северо-Западного Государственного Медицинского Университета им. И. И. Мечникова, 2012, том 4, № 4, С. 24–30.

27. Ermolova T., Ermolov S. Correction of intrahepatic microcirculation disorders by L-ornithine-L-aspartate at the chronic liver diseases patients. Journal of Hepatology. 2018, vol 68, pp.585–586.

28. R. F. Butterworth, A. Canbay. Hepatoprotection by L-оrnithine-L-аspartate at non-alcoholic fatty liver disease. Digestive Diseases.2018, vol.37, no.1, pp.63–68.

29. Драпкина О. М., Деева Т. А., Ивашкин В. Т. Оценка эндотелиальной функции и степени апоптоза у пациентов с метаболическим синдромом и НАЖБП. Тер. Архив, 2015, № 5, С. 75–83.

30. Ткач С. М. Орнитин-аспартат как универсальный гепатопротектор-детоксикант с плейотропным эффектом. Здоров, я Украйни, 2013,№ 9, С. 60–62.

31. Tian LY, Lu LG, Tang CW, Xie Y.et al. Aspartate-ornithine granules in the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: a multiple-dose parallel controlled clinical trial. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi.2013; 21(7): 528–532. doi: 10.3760/cma.j.issn.1007–3418.2013.07.013.

32. Ghallab A., Celliere G., Henkel S. G., et al. Model-guided identifi cation of a therapeutic strategy to reduce hyperammonemia in liver diseases. Hepatology. 2016; 64(4):860–71. doi: 10.1016/j.jhep.2015.11.018.