ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ IL6 И IL1В У ПАЦИЕНТОВ С РАКОМ ЖЕЛУДКА В КЛИНИЧЕСКОМ ИССЛЕДОВАНИИ «СЛУЧАЙ-КОНТРОЛЬ»

Актуальность: генетический полиморфизм некоторых воспалительных цитокинов ассоциирован с риском развития специфических, ассоциированных с H.pylori инфекцией заболеваний, включая рак желудка (РЖ). Цель исследования: изучить частоты генотипов и аллелей полиморфизма 174G/C (rs1800795) гена IL6 и полиморфизма -511C/T (rs16944) гена IL1В, а также их связь с биомаркёрами атрофии у пациентов с РЖ в клиническом исследовании «случай-контроль». Материалы и методы исследования: в исследование вошли 80 человек с РЖ (45 мужчин и 35 женщин, средний возраст 61,0 ± 13,4 лет), лечившихся в 2-х лечебных учреждениях («случаи»). В качестве «контроля» из базы многоцентрового когортного исследования HAPIEE были использованы образцы ДНК 87 человек, подобранных к «случаям» по полу и возрасту. Выделение ДНК из венозной крови проводили методом фенол-хлороформной экстракции. Образцы ДНК генотипировали по опубликованным методикам. Образцы сыворотки тестировали с помощью набора диагностикумов для иммуноферментного анализа с определением уровней пепсиногена I (ПГI), ПГII, соотношения ПГI/ПГII, гастрина-17 и IgG антител к H.рylori. Результаты: в общей группе не найдено связи полиморфизмов 174 G/C гена IL6 и -511C/T гена IL1В с РЖ. Однако у женщин частота G/G генотипа гена IL6 оказалась в 2 раза выше в группе с РЖ, чем в контроле (р=0,03). У пациентов с признаками фундальной атрофии генотип G/G встречался в 2 раза чаще, чем гомозиготный вариант генотипа С/С (р=0,002). У пациентов с РЖ генотип с редким аллелем Т (С/Т + Т/Т) гена IL1B встречался достоверно чаще, чем гомозиготный С/С вариант (р=0,03). У пациентов с РЖ и отсутствием признаков фундальной атрофии (ПГI более 30 мкг/л) редкий гомозиготный вариант генотипа Т/Т встречался достоверно реже: 11,3% против 47,2% (генотип С/Т) и против 41,5% (генотип С/С) (р<0,001). Выводы: Полученные данные позволяют предполагать связь изученных полиморфизмов с формированием ракового фенотипа гастрита, что требует дальнейшего изучения их значимости (веса) в рискометрии РЖ.

рак желудка, полиморфизм, пепсиногены

1. Crew K. D., Neugut A. I. Epidemiology of gastric cancer. World J Gastroenterol, 2006, vol. 12(3), pp. 354-362.

2. Jemal A., Thomas A., Murray T., Thun M. Cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin, 2002, vol. 52, pp. 23-47.

3. Давыдова М. И., Аксель Е. М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 году. Москва, 2014. 226 с.

4. Correa P. Human gastric carcinogenesis: a multistep and multifactorial process. First American Cancer Society Award Lecture on Cancer Epidemiology and Prevention. Cancer Res, 1992, vol. 52(24), pp. 6735-40.

5. Schlemper R. J., Riddell R. H., Kato Y., Borchard F. et al. The Vienna classifcation of gastrointestinal epithelial neoplasia. Gut, 2000, vol. 47(2), pp. 251-5.

6. Parkin D. M. International variation. Oncogene, 2004, vol. 23, pp. 6329-40.

7. Agréus L., Kuipers E.J, Kupcinskas L., Malfertheiner P. et al. Rationale in diagnosis and screening of atrophic gastritis with stomach-specific plasma biomarkers. Scand J Gastroenterol, 2012, vol. 47(2), pp. 136-147.

8. Miki K. Gastric cancer screening using the serum pepsinogen test method. Gastric Cancer, 2006, vol.9, pp. 245-253.

9. Yamaoka Y., Kita M., Kodama T., Sawai N., Imanishi J. Helicobacter pylori cagA gene and expression of cytokine messenger RNA in gastric mucosa. Gastroenterology, 1996, vol. 110, pp. 1744-52.

10. McColl K.E., El-Omar E., Gillen D. Helicobacter pylori gastritis and gastric physiology. Gastroenterol Clin North Am, 2000, vol. 29, pp. 687-703.

11. Lowry S. F. Cytokine mediators of immunity and inflammation. Arch Surg, 1993, vol. 128, pp. 1235-1241.

12. Romano M., Sironi M., Toniatti C., Polentarutti N. et al. Role of IL-6 and its soluble receptor in induction of chemokines and leukocyte recruitment. Immunity.1997, vol. 6, pp. 315-325.

13. Chi L. J., Lu H. T., Li G. L., Wang X. M. et al. Involvement of T helper type 17 and regulatory T cell activity in tumour immunology of bladder carcinoma. Clin Exp Immunol, 2010, vol. 161, pp. 480-489.

14. Ray A., LaForge K.S. and Sehgal P. B. On the mechanism for efficient repression of the interleukin-6 promoter by glucocorticoids: enhancer, TATA box, and RNA start site (Inr motif) occlusion. Mol Cell Biol, 1990, vol. 10, pp. 5736-5746.

15. Du Y., Gao L., Zhang K., Wang J. Association of the IL6 polymorphism rs1800796 with cancer risk: a meta-analysis. Genetics and Molecular Research, 2015, vol. 14(4), pp. 13236-13246.

16. Juni W., Wenjun H., Jinxin L., Legen N. et al. Association of IL-6 polymorphisms with gastric cancer risk: evidences from a meta-analysis. Cytokine, 2012, vol. 59(1), pp. 176-83.

17. Маев И. В., Кучерявый Ю. А., Оганесян Т. С. Аллельный полиморфизм интерлейкина-1β при геликобактериозе. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2008, № 8, c. 4-11.

18. Schepp W., Dehne K., Herrmuth H. et al. Identification and functional importance of IL-1 receptors on rat parietal cells. Am J Physiol, 1998, vol. 275, pp. 1094-1105.

19. Hitzler I., Sayi A., Kohler E., Engler D. B. et al. Caspase-1 has both proinflammatory and regulatory properties in Helicobacter infections, which are differentially mediated by its substrates IL-1β and IL-18. J Immunol, 2012, vol. 188(8), pp. 3594-3602.

20. Berezhnaya N. M. The role of immune cells in the tumor microenvironment: The interaction of cells of the immune system with the other components of the microenvironment. Oncology 2009; 11 (2): 86-93.

21. Macri A., Versaci A., Loddo S., Scuderi G. et al. Serum levels of interleukin-1 beta, interleukin-8 and tumor necrosis factor alpha as markers of gastric cancer. Biomarcers, 2006, vol. 11(2), pp. 184-193.

22. Gonzalez C.A, Sala N, Capella G. Genetic susceptibility and gastric cancer risk. Int J Cancer, 2004, vol. 100, pp. 249-260.

23. El-Omar E.M., Carrington M., Chow W. H. et al. Interleukin-1 polymorphisms associated with increased risk of gastric cancer. Nature, 2000, vol. 404, pp. 398-402.

24. Jyh-Ming Liou et al. IL-1β-511 polymorphism is associated with increased host susceptibility to Helicobacter pylori infection in Chinese. Helicobacter, 2007, vol. 12, pp. 142-149.

25. Machado J. C., Pharoah P., Sousa S. Interleukin-1β and interleukin-1RN polymorphisms are associated with increased risk of gastric carcinoma. Gastroenterology, 2001, vol. 121(4), pp. 823-829.

26. Rad R., Dossumbekova A., Neu B. et al. Cytokine gene polymorphisms influence mucosal cytokine expression, gastric inflammation, and host specific colonisation during Helicobacter pylori infection. Gut, 2004, vol. 53, pp. 1082-1089.

27. Farin Kamangar et al. Polymorphisms in inflammation related genes and risk of gastric cancer (Finland). Cancer Causes Control, 2006, vol. 17, pp. 117-125.

28. Matsukura N., Yamada S., Kato S. et al. Genetic differences in interleukin-1β polymorphisms among four Asian populations: an analysis of the Asian paradox between H. pylori infection and gastric cancer incidence. J Exp Clin Cancer Res, 2003, vol. 22, pp. 47-55.

29. Manniatis T, Fritsch E.F, Sambrook J. Molecular cloning: A laboratory manual. Cold spring harbor, New York, 1982.

30. Zhang D. et al. Association of IL-1beta gene polymorphism with cachexia from locally advanced gastric cancer. BMC Cancer, 2007, vol. 7, pp. 45.

31. Bartchewsky W. Jr., Martini M. R., Masiero M., Squassoni A. C., Alvarez M. C., Ladeira M. S., Salvatore D., Trevisan M., Pedrazzoli J. Jr. Effect of Helicobacter pylori infection on IL-8, IL-1beta and COX- 2 expression in patients with chronic gastritis and gastric cancer. Scand J Gastroenterol, 2009, vol. 44 (2), pp. 153-161.

32. Bennermo M., Held C., Stemme S., Ericsson C. G. et al. Genetic predisposition of the interleukin-6 response to inflammation: implications for a variety of major diseases? Clin Chem, 2004, vol. 50(11), pp. 2136-40.

33. Hwang I. R., Hsu P. I., Peterson L. E., Gutierrez O. et al. Interleukin-6 genetic polymorphisms are not related to Helicobacter pylori associated gastroduodenal diseases. Helicobacter, 2003, vol. 8, pp. 142-8.

34. Pohjanen V. M., Koivurova O. P., Mäkinen J. M., Karhukorpi J. M. et al. Interleukin 6 gene polymorphism -174 is associated with the diffuse type gastric carcinoma, 2013, vol. 52(10), pp. 976-82.

35. He C, Tu H, Sun L. et al. Helicobacter pylori-related host gene polymorphisms associated with susceptibility of gastric carcinogenesis: a two-stage case-control study in Chinese. Carcinogenesis, 2013, vol. 34, pp. 1450-7.

36. El-Omar E.M, Carrington M., Chow W. H., McColl K.E. et al. The role of interleukin-1 polymorphisms in the pathogenesis of gastric cancer. Nature, 2001, vol. 5, pp. 6842-99.

37. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis. Gut, 2015, vol. 64 (9), pp.1353-1367.