Эффективность и безопасность применения комбинации метабиотика Bacillus subtilis, комплекса микробных и растительных ферментов и пребиотика у пациентов с целиакией на длительной безглютеновой диете

Целиакия представляет собой аутоиммунное заболевание тонкой кишки, вызываемое диетарным глютеном у генетически восприимчивых лиц. Безглютеновая диета (БГД) является эффективной стратегией лечения целиакии, но её длительное соблюдение способствует развитию микробного дисбиоза. Несмотря на строгое исключение глютена, у пациентов сохраняются симптомы кишечной диспепсии. В статье рассмотрено влияние пре-/метабиотической терапии на клиническое течение заболевания и состав кишечной микробиоты у больных целиакией для терапевтической стратегии биотической терапии в дополнение к БГД. Цель исследования: оценить эффективность использования метабиотика, содержащего биологически активные метаболиты пробиотического штамма бактерий Bacillus subtilis SA49, комплекс 11 микробных и растительных ферментов и растворимые короткоцепочечные фруктоолигосахариды (кцФОС) для коррекции симптомов кишечной диспепсии у пациентов с целиакией на длительной БГД. Материалы и методы. 24 пациента с диагнозом целиакия на БГД получали метабиотик, содержащий биологически активные метаболиты пробиотического штамма бактерий Bacillus subtilis SA49, комплекс 11 микробных и растительных ферментов и кцФОС. Результаты. После проведенной терапии у пациентов оценивали проявления диспепсии, проводили количественную оценку состава микробиоты толстой кишки и показатели копрограммы. По результатам отмечено уменьшение диспепсии, изменение микробного баланса кишечника: увеличение представительства Lactobacillus spp., видов Faecalibacterium prausnitzii и Akkermansia muciniphila, уменьшение амилореи и нормализация консистенции стула, снижение анаэробного дисбаланса и представительства Escherichia coli и Enterobacter spp. Заключение. Использование метабиотика, содержащего биологически активные метаболиты пробиотического штамма бактерий Bacillus subtilis SA49, комплекс 11 микробных и растительных ферментов и кцФОС способствовало регрессии клинических симптомов, восстановлению микробного баланса и нормализации консистенции стула у пациентов с целиакией. Целиакия представляет собой аутоиммунное заболевание тонкой кишки, вызываемое диетарным глютеном у генетически восприимчивых лиц. Безглютеновая диета (БГД) является эффективной стратегией лечения целиакии, но её длительное соблюдение способствует развитию микробного дисбиоза. Несмотря на строгое исключение глютена, у пациентов сохраняются симптомы кишечной диспепсии. В статье рассмотрено влияние пре-/метабиотической терапии на клиническое течение заболевания и состав кишечной микробиоты у больных целиакией для терапевтической стратегии биотической терапии в дополнение к БГД. Цель исследования: оценить эффективность использования метабиотика, содержащего биологически активные метаболиты пробиотического штамма бактерий Bacillus subtilis SA49, комплекс 11 микробных и растительных ферментов и растворимые короткоцепочечные фруктоолигосахариды (кцФОС) для коррекции симптомов кишечной диспепсии у пациентов с целиакией на длительной БГД. Материалы и методы. 24 пациента с диагнозом целиакия на БГД получали метабиотик, содержащий биологически активные метаболиты пробиотического штамма бактерий Bacillus subtilis SA49, комплекс 11 микробных и растительных ферментов и кцФОС. Результаты. После проведенной терапии у пациентов оценивали проявления диспепсии, проводили количественную оценку состава микробиоты толстой кишки и показатели копрограммы. По результатам отмечено уменьшение диспепсии, изменение микробного баланса кишечника: увеличение представительства Lactobacillus spp., видов Faecalibacterium prausnitzii и Akkermansia muciniphila, уменьшение амилореи и нормализация консистенции стула, снижение анаэробного дисбаланса и представительства Escherichia coli и Enterobacter spp. Заключение. Использование метабиотика, содержащего биологически активные метаболиты пробиотического штамма бактерий Bacillus subtilis SA49, комплекс 11 микробных и растительных ферментов и кцФОС способствовало регрессии клинических симптомов, восстановлению микробного баланса и нормализации консистенции стула у пациентов с целиакией.

целиакия, микробные и растительные ферменты, метабиотик, энзимбиотик, безглютеновая диета, микрофлора

1. Singh P., Arora A., Strand T.A., Leffler D.A., Catassi C., Green P.H. et al. Global prevalence of celiac disease: Systematic review and meta-analysis. Clinical gastroenterology and hepatology: the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association. 2018;16(6): 823-836.e2. doi: 10.1016/j.cgh.2017.06.037.

2. Hausch F., Shan L., Santiago N.A., Gray G.M., Khosla C.Intestinal digestive resistance of immunodominant gliadin peptides. American journal of physiology. Gastrointestinal and liver physiology. 2002;283(4): G996-G1003. doi: 10.1152/ajpgi.00136.2002.

3. Marti T., Molberg O., Li Q., Gray G.M., Khosla C., Sollid L.M. Prolyl endopeptidase-mediated destruction of T cell epitopes in whole gluten: chemical and immunological characterization. The journal of pharmacology and experimental therapeutics. 2005;312(1): 19-26. doi: 10.1124/jpet.104.073312.

4. Rigo F.F., Oliveira E.C.S. de., Quaglio A.E.V., Moutinho B.D., Di Stasi L.C., Sassaki L.Y. Expression of MicroRNAs in adults with celiac disease: A narrative review.International journal of molecular sciences. 2024;25(17): 9412. doi: 10.3390/ijms25179412.

5. Aboulaghras S., Piancatelli D., Taghzouti K. et al. Meta-analysis and systematic review of HLA DQ2/DQ8 in adults with celiac disease.International journal of molecular sciences. 2023;24(2): 1188. doi: 10.3390/ijms24021188.

6. Lionetti E., Catassi C. The role of environmental factors in the development of celiac disease: What is new? Diseases (Basel, Switzerland). 2015;3(4): 282-293. doi: 10.3390/diseases3040282.

7. Rosenbaum J.T. Celiac disease and autoimmunity - the missing ingredient. The New England journal of medicine. New England Journal of Medicine (NEJM/MMS). 2017;377(15): 1489-1490. doi: 10.1056/NEJMcibr1706917.

8. Al-Toma A., Volta U., Auricchio R. et al. European Society for the Study of Coeliac Disease (ESsCD) guideline for coeliac disease and other gluten-related disorders. United European gastroenterology journal. 2019;7(5): 583-613. doi: 10.1177/2050640619844125.

9. Dieli-Crimi R., Cénit M.C., Núñez C. The genetics of celiac disease: A comprehensive review of clinical implications. Journal of autoimmunity. 2015;64: 26-41. doi: 10.1016/j.jaut.2015.07.003.

10. Li T., Feng Y., Wang C., Shi T. et al. Assessment of causal associations among gut microbiota, metabolites, and celiac disease: a bidirectional Mendelian randomization study. Frontiers in microbiology. 2023;14: 1087622. doi: 10.3389/fmicb.2023.1087622.

11. Miniello V.L., Colasanto A., Cristofori F. et al. Gut microbiota biomodulators, when the stork comes by the scalpel. Clinica chimica acta; international journal of clinical chemistry. 2015;451(Pt A): 88-96. doi: 10.1016/j.cca.2015.01.022.

12. Caminero A., Verdu E.F. Celiac disease: should we care about microbes? American journal of physiology. Gastrointestinal and liver physiology. 2019;317(2): G161-G170. doi: 10.1152/ajpgi.00099.2019.

13. Vacca M., Porrelli A., Calabrese F.M. et al. How metabolomics provides novel insights on celiac disease and gluten-free diet: A narrative review. Frontiers in microbiology. 2022;13: 859467. doi: 10.3389/fmicb.2022.859467.

14. Zoghi S., Abbasi A., Heravi F.S. et al. The gut microbiota and celiac disease: Pathophysiology, current perspective and new therapeutic approaches. Critical reviews in food science and nutrition. 2024;64(8): 2176-2196. doi: 10.1080/10408398.2022.2121262.

15. Petersen J., Ciacchi L., Tran M.T. et al. T cell receptor cross-reactivity between gliadin and bacterial peptides in celiac disease. Nature structural & molecular biology. 2020;27(1): 49-61. doi: 10.1038/s41594-019-0353-4.

16. Gouttefangeas C., Klein R., Maia A. The good and the bad of T cell cross-reactivity: challenges and opportunities for novel therapeutics in autoimmunity and cancer. Frontiers in immunology. 2023;14: 1212546. doi: 10.3389/fimmu.2023.1212546.

17. Cenit M.C., Olivares M., Codoñer-Franch P., Sanz Y.Intestinal Microbiota and celiac disease: Cause, consequence or co-evolution? Nutrients. 2015;7(8): 6900-6923. doi: 10.3390/nu7085314.

18. Drago S., El Asmar R., Di Pierro M. et al. Gliadin, zonulin and gut permeability: Effects on celiac and non-celiac intestinal mucosa and intestinal cell lines. Scandinavian journal of gastroenterology. 2006;41(4): 408-419. doi: 10.1080/00365520500235334.

19. Yemula N. Gut microbiota in celiac disease. Annals of gastroenterology. 2024;37(2): 125-132. doi: 10.20524/aog.2024.0862.

20. Lammers K.M., Lu R., Brownley J. et al. Gliadin induces an increase in intestinal permeability and zonulin release by binding to the chemokine receptor CXCR3. Gastroenterology. 2008;135(1): 194-204.e3. doi: 10.1053/j.gastro.2008.03.023.

21. Caminero A., Herrán A.R., Nistal E. et al. Diversity of the cultivable human gut microbiome involved in gluten metabolism: isolation of microorganisms with potential interest for coeliac disease. FEMS microbiology ecology. 2014;88(2): 309-319. doi: 10.1111/1574-6941.12295.

22. Caminero A., Galipeau H.J., McCarville J.L. et al. Duodenal bacteria from patients with celiac disease and healthy subjects distinctly affect gluten breakdown and immunogenicity. Gastroenterology. 2016;151(4): 670-683. doi: 10.1053/j.gastro.2016.06.041.

23. Aljada B., Zohni A., El-Matary W. The gluten-free diet for celiac disease and beyond. Nutrients. 2021;13(11): 3993. doi: 10.3390/nu13113993.

24. Wacklin P., Laurikka P., Lindfors K. et al. Altered duodenal microbiota composition in celiac disease patients suffering from persistent symptoms on a long-term gluten-free diet. The American journal of gastroenterology. 2014;109(12): 1933-1941. doi: 10.1038/ajg.2014.355.

25. Golfetto L., de Senna F.D., Hermes J., Beserra B.T.S., França F. da S., Martinello F. Lower bifidobacteria counts in adult patients with celiac disease on a gluten-free diet. Arquivos de gastroenterologia. 2014;51(2): 139-143. doi: 10.1590/s0004-28032014000200013.

26. Bascuñán K.A., Araya M., Roncoroni L., Doneda L., Elli L. Dietary gluten as a conditioning factor of the gut Microbiota in celiac disease. Advances in nutrition (Bethesda, Md.). 2020;11(1): 160-174. doi: 10.1093/advances/nmz080.

27. Catassi C., Fabiani E., Iacono G., D’Agate C. et al. A prospective, double-blind, placebo-controlled trial to establish a safe gluten threshold for patients with celiac disease. The American journal of clinical nutrition. 2007;85(1): 160-166. doi: 10.1093/ajcn/85.1.160.

28. Schiepatti A., Bacchi S., Biagi F. et al. Relationship between duodenal microbiota composition, clinical features at diagnosis, and persistent symptoms in adult Coeliac disease. Digestive and liver disease: official journal of the Italian Society of Gastroenterology and the Italian Association for the Study of the Liver. 2021;53(8): 972-979. doi: 10.1016/j.dld.2021.02.019.

29. Davila A.M., Blachier F., Gotteland M. et al.Intestinal luminal nitrogen metabolism: role of the gut microbiota and consequences for the host. Pharmacological research: the official journal of the Italian Pharmacological Society. 2013;68(1): 95-107. doi: 10.1016/j.phrs.2012.11.005.

30. Di Cagno R., De Angelis M., De Pasquale I. et al. Duodenal and faecal microbiota of celiac children: molecular, phenotype and metabolome characterization. BMC microbiology. 2011;11(1): 219. doi: 10.1186/1471-2180-11-219.

31. Francavilla R., De Angelis M., Rizzello C.G., Cavallo N., Dal Bello F., Gobbetti M. Selected probiotic lactobacilli have the capacity to hydrolyze gluten peptides during simulated gastrointestinal digestion. Applied and environmental microbiology. 2017;83(14). doi: 10.1128/AEM.00376-17.

32. Quagliariello A., Aloisio I., Bozzi Cionci N. et al. Effect of Bifidobacterium breve on the intestinal Microbiota of coeliac children on a gluten free diet: A pilot study. Nutrients. 2016;8(10): 660. doi: 10.3390/nu8100660.

33. Medina M., De Palma G., Ribes-Koninckx C., Calabuig M., Sanz Y. Bifidobacterium strains suppress in vitro the pro-inflammatory milieu triggered by the large intestinal microbiota of coeliac patients. Journal of inflammation (London, England). 2008;5(1): 19. doi: 10.1186/1476-9255-5-19.

34. Danilova I., Sharipova M. The Practical Potential of Bacilli and Their Enzymes for Industrial Production. Frontiers in microbiology. 2020;11: 1782. doi: 10.3389/fmicb.2020.01782.

35. Wei G., Helmerhorst E.J., Darwish G., Blumenkranz G., Schuppan D. Gluten degrading enzymes for treatment of celiac disease. Nutrients. 2020;12(7): 2095. doi: 10.3390/nu12072095.

36. Khan A., Li S., Han H. et al. A gluten degrading probiotic Bacillus subtilis LZU-GM relieve adverse effect of gluten additive food and balances gut microbiota in mice. Food research international (Ottawa, Ont.). 2023;170(112960): 112960. doi: 10.1016/j.foodres.2023.112960.

37. Fernandez-Feo M., Wei G., Blumenkranz G. et al. The cultivable human oral gluten-degrading microbiome and its potential implications in coeliac disease and gluten sensitivity. Clinical microbiology and infection: the official publication of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. 2013;19(9): E386-94. doi: 10.1111/1469-0691.12249.

38. Salminen S., Collado M.C., Endo A., Hill C. et al. The International Scientific Association of Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of postbiotics. Nature reviews. Gastroenterology & hepatology. 2021;18(9): 649-667. doi: 10.1038/s41575-021-00440-6.

39. Furone F., Bellomo C., Carpinelli M. et al. The protective role of Lactobacillus rhamnosus GG postbiotic on the alteration of autophagy and inflammation pathways induced by gliadin in intestinal models. Frontiers in medicine. 2023;10: 1085578. doi: 10.3389/fmed.2023.1085578.

40. Conte M., Nigro F., Porpora M. et al. Gliadin peptide P31-43 induces mTOR/NFkβ activation and reduces autophagy: The role of Lactobacillus paracasei CBA L74 postbiotc.International journal of molecular sciences. 2022;23(7): 3655. doi: 10.3390/ijms23073655.

41. Marasco G., Cirota G.G., Rossini B. et al. Probiotics, prebiotics and other dietary supplements for gut Microbiota modulation in celiac disease patients. Nutrients. 2020; 12(9): 2674. doi: 10.3390/nu12092674.

42. Lazebnik L.B., Tkachenko E.I., Oreshko L.S. et al. Recommendations for the diagnosis and treatment of adult celiac disease. Experimental and clinical gastroenterology. 2015;(5 (117)): 3-12. (In Russ.)@@ Лазебник Л.Б., Ткаченко Е.И., Орешко Л.С. и др. Рекомендации по диагностике и лечению целиакии взрослых. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2015;(5 (117)): 3-12.

43. Akhmadullina O.V., Sabelnikova E.A., Belostotsky N.I., Parfenov A.I., Khomeriki S.G. Enzymatic activity of the mucous membrane of the small intestine in celiac disease patients following a gluten-free diet. Doctor Ru. 2017;131(2): 22-25. (In Russ.)@@ Ахмадуллина О.В., Сабельникова Е.А., Белостоцкий Н.И., Парфёнов А.И., Хомерики С.Г. Ферментативная активность слизистой оболочки тонкой кишки у больных целиакией, соблюдающих аглютеновую диету. Доктор.Ру. 2017;131(2): 22-25.

44. Wagh SK, Lammers KM, Padul MV, Rodriguez-Herrera A, Dodero VI. Celiac Disease and possible dietary interventions: From enzymes and probiotics to postbiotics and viruses.International journal of molecular sciences. 2022;23(19): 11748. doi: 10.3390/ijms231911748.

45. Canani RB, Costanzo MD, Leone L, Pedata M, Meli R, Calignano A. Potential beneficial effects of butyrate in intestinal and extraintestinal diseases. World journal of gastroenterology: WJG. 2011;17(12): 1519-1528. doi: 10.3748/wjg.v17.i12.1519.

46. Lopez-Siles M, Duncan SH, Garcia-Gil LJ, Martinez-Medina M. Faecalibacterium prausnitzii: from microbiology to diagnostics and prognostics. The ISME journal. 2017;11(4): 841-852. doi: 10.1038/ismej.2016.176.

47. Valitutti F, Cucchiara S, Fasano A. Celiac disease and the microbiome. Nutrients. 2019;11(10): 2403. doi: 10.3390/nu11102403.

48. Zhai Q, Feng S, Arjan N, Chen W. A next generation probiotic, Akkermansia muciniphila. Critical reviews in food science and nutrition. 2019;59(19): 3227-3236. doi: 10.1080/10408398.2018.1517725.

49. Molaaghaee-Rouzbahani S, Asri N, Sapone A, Baghaei K, Yadegar A, Amani D. et al. Akkermansia muciniphila exerts immunomodulatory and anti-inflammatory effects on gliadin-stimulated THP-1 derived macrophages. Scientific reports. 2023;13(1): 3237. doi: 10.1038/s41598-023-30266-y.