Дисплазии соединительной ткани: онконастороженность

Особое внимание исследователей во всем мире привлекает патология, обусловленная дисплазиями соединительной ткани, в клинической картине которых ведущими являются кардио-гемодинамические синдромы, невоспалительные структурные сердечно-сосудистые заболевания (расширение корня аорты, пролапсы клапанов сердца и др.). Между тем, в настоящее время появляются данные, свидетельствующие о необходимости онконастороженности у этой когорты пациентов в связи с повышенным риском развития новообразований. Ведущую роль в развитии раковых и предраковых изменений принадлежит трансформирующему фактору роста-β, который может выступать в качестве протоонкогена у пациентов с синдромными формами дисплазий соединительной ткани. При недифференцированых дисплазиях соединительной ткани также отмечен риск развития новообразований различных локализаций. Цель настоящего обзора - систематизация данных, позволяющих оценить - подвержены ли пациенты с дисплазиями соединительной ткани повышенному риску злокачественных новообразований или нет. Коллективом авторов проведен анализ 57 отечественных и зарубежных публикаций, посвященных изучению распространенности и клиническим особенностям злокачественных новообразований у пациентов с дисплазиями соединительной ткани. Обобщение и систематизация современных данных свидетельствуют о том, что пациенты с наследственными нарушениями и недифференцированными дисплазиями соединительной ткани имеют повышенный риск развития опухолей различных локализаций с чертами малигнизации, в том числе вследствие активации сигнального пути трансформирующего фактора роста-β. В связи с этим, активное выявление врачами-специалистами фенотипических признаков наследственных нарушений соединительной ткани и недифференцированных дисплазий соединительной ткани, а также осведомленность о риске развития новообразований у этой когорты пациентов, будет способствовать онконастороженности и проведению активных мероприятий по канцерпревенции.

недифференцированные дисплазии соединительной ткани, синдром Марфана, онконастороженность, трансформирующий фактор роста-β

1. Nechaeva G.I., Martynov A. I. Connective tissue dysplasia: cardiovascular changes, modern approaches to diagnosis and treatment. Moscow. LLC “Publishing House “Medical Information Agency”. 2017; 400 p. (In Russ.) @@Нечаева Г. И., Мартынов А. И. Дисплазия соединительной ткани: сердечно-сосудистые изменения, современные подходы к диагностике и лечению. - Москва: ООО «Издательство «Медицинское информационное агентство». 2017; 400 c.

2. National recommendations of the Russian Scientific Medical Society of Therapists on the diagnosis, treatment and rehabilitation of patients with connective tissue dysplasia. Medical Bulletin of the North Caucasus. 2016; 11(1): 2-76. (In Russ.) doi:10.14300/mnnc.2016.11001 @@Национальные рекомендации российского научного медицинского общества терапевтов по диагностике, лечению и реабилитации пациентов с дисплазиями соединительной ткани. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2016; 11(1): 2-76. doi:10.14300/mnnc.2016.11001

3. Hereditary disorders of connective tissue in cardiology. Diagnostics and treatment.Russian Journal of Cardiology. 2013; (1s1):5-32. (In Russ.) doi:10.15829/1560-4071-2013-1s1-5-32 @@Наследственные нарушения соединительной ткани в кардиологии. Диагностика и лечение. Российский кардиологический журнал. 2013; (1s1):5-32. doi:10.15829/1560-4071-2013-1s1-5-32

4. Undifferentiated connective tissue dysplasia (draft clinical guidelines). Therapy. 2019; 7:9-42 (In Russ.) doi:10.18565/therapy.2019.7.9-42 @@Недифференцированные дисплазии соединительной ткани (проект клинических рекомендаций). Терапия. 2019; 7:9-42. doi:10.18565/therapy.2019.7.9-42

5. Hsu C-W., Wang J-C., Liao W-I., et al. Association between malignancies and Marfan syndrome: a population-based, nested case-control study in Taiwan. BMJ Open. 2017; 7: e017243. doi:10.1136/bmjopen-2017-017243

6. Rudoj A. S., Moskalev A. V., Sbojchakov V. B. The role of transforming growth factor β in the immunopathogenesis of connective tissue diseases. Clinical laboratory diagnostics. 2016;(2): 103-106. (In Russ.) @@Рудой А. С., Москалев А. В., Сбойчаков В. Б. Роль трансформирующего ростового фактора β в иммунопатогенезе заболеваний соединительной ткани. Клиническая лабораторная диагностика. 2016; 2:103-106.

7. Cherkasov N. S., Lucenko L. A., Ledyaev M. Y. A modern problems of pathogenesis of connective tissue dysplasia in children. Bulletin of VolgSMU. 2020; 4 (76): 16-23. (In Russ.) doi:10.19163/1994-9480-2020-4 (76)-16-23 @@Черкасов Н. С., Луценко Л. А., Ледяев М. Я. Современные проблемы патогенеза дисплазии соединительной ткани у детей. Вестник ВолгГМУ. 2020; 4 (76): 16-23. doi:10.19163/1994-9480-2020-4 (76)-16-23

8. Morikawa M., Derynck R., Miyazono K. TGF-β and the TGF-β Family: Context-Dependent Roles in Cell and Tissue Physiology. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2016; 8(5): a021873. doi:10.1086/596254

9. Rudoj A. S. TGF-beta-dependent pathogenesis of Marfan syndrome and related hereditary connective tissue disorders. Arterial hypertension. 2009; 15(2):223-226. (In Russ.) @@Рудой А. С. TGF-beta-зависимый патогенез синдрома Марфана и родственных наследственных нарушений соединительной ткани. Артериальная гипертензия. 2009; 15(2):223-226.

10. Torshin I.YU., Gromova O. A. Connective tissue dysplasia, cellular biology and molecular mechanisms of magnesium exposure.Rus. med. journal: selected lectures for family doctors. 2008; 16 (4): 8-12. (In Russ.) @@Торшин И. Ю., Громова О. А. Дисплазия соединительной ткани, клеточная биология и молекулярные механизмы воздействия магния. Рус. мед. журнал: избранные лекции для семейных врачей. 2008; 16 (4): 8-12.

11. Kryganova T. A. Specific features of urinary system diseases in children with connective tissue dysplasia.Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics. 2015;60(6):33-37. (In Russ.) @@Крыганова Т. А. Особенности заболеваний органов мочевой системы у детей с дисплазиями соединительной ткани. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2015;60(6):33-37.

12. Halushka M. K., Angelini A., Bartoloni G., et al. Consensus statement on surgical pathology of the aorta from the Society for Cardiovascular Pathology and the Association For European Cardiovascular Pathology: II. Noninflammatory degenerative diseases - nomenclature and diagnostic criteria. Cardiovasc Pathol. 2016; 25 (3), 247-57. doi:10.1016/j.carpath.2016.03.002

13. Cook J. R., Carta L., Galatioto J., et al. Cardiovascular manifestations in Marfan syndrome and related diseases; multiple genes causing similar phenotypes. Clin Genet. 2015; 87:11-20. doi:10.1111/cge.12436

14. De Cario R., Sticchi E., Lucarini L., et al. Role of TGFBR1 and TGFBR2 genetic variants in Marfan syndrome. Journal of vascular surgery. 2018; 68(1): 225-233.e5. doi:10.1016/j.jvs.2017.04.071

15. Rudoj A. S., Letkovskaya T. A., Uryvaev A. M., et al. The role of TGF-ß induction and gastrointestinal myofibroblasts in the pathomorphogenesis of chronic gastritis in patients with Marfan syndrome and Marfan-like conditions. Experimental and clinical gastroenterology. 2016; (6):14-18. (In Russ.) @@Рудой А. С., Летковская Т. А., Урываев А. М. и др. Роль TGFΒ-индукции и гастроинтестинальных миофибробластов в патоморфогенезе хронического гастрита у пациентов с синдромом Марфана и марфаноподобными состояниями. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2016;(6): 14-18.

16. Somers A. E., Hinton R. B., Pilipenko V., et al. Analysis of TGFBR1*6A variant in individuals evaluated for Marfan syndrome. American journal of medical genetics. Part A/ 2016; 170(7): 1786-1790. doi:10.1002/ajmg.a.37668

17. Morissette R., Schoenhoff F., Xu Z., et al. Transforming growth factor-β and inflammation in vascular (type IV) Ehlers-Danlos syndrome. Circulation. Cardiovascular genetics. 2014; 7(1): 80-88. doi:10.1161/CIRCGENETICS.113.000280

18. Franken R., den Hartog A. W., de Waard V., et al. Circulating transforming growth factor-β as a prognostic biomarker in Marfan syndrome.International journal of cardiology. 2013; 168(3)2441-2446. Doi: 10.1016/j.ijcard.2013.03.033

19. Derynck R., Akhurst R. J., Balmain A. TGF-β signaling in tumor suppression and cancer progression. Nat Genet. 2001; 29: 117-129. doi:10.1038/ng1001-117

20. Kubiczkova L., Sedlarikova L., Hajek R., et al. TGF-β - an excellent servant but a bad master. J Transl Med. 2012; 10:183. doi:10.1186/1479-5876-10-183

21. Syed V. TGF-β Signaling in Cancer. J Cell Biochem. 2016; 117(6):1279-87. doi:10.1002/jcb.25496

22. Tirado-Rodriguez B., Ortega E., Segura-Medina P., et al. TGF- β: an important mediator of allergic disease and a molecule with dual activity in cancer development. J Immunol Res. 2014; 2014:318481. doi:10.1155/2014/318481

23. Katsuno Y., Lamouille S., Derynck R. TGF-β signaling and epithelial-mesenchymal transition in cancer progression. Current opinion in oncology. 2013; 25(1): 76-84. doi:10.1097/CCO.0b013e32835b6371

24. Mizuguchi T., Collod-Beroud G., Akiyama T., et al. Heterozygous TGFBR2 mutations in Marfan syndrome. Nature genetics. 2004; 36(8): 855-860. doi:10.1038/ng1392

25. Liu J. F., Mao L., Bu L. L., et al. C4.4A as a biomarker of head and neck squamous cell carcinoma and correlated with epithelial mesenchymal transition. Am J Cancer Res. 2015; 5:3505-3515. PMID: 26885441.

26. Liang Y., Zhu F., Zhang H., et al. Conditional ablation of TGF-β signaling inhibits tumor progression and invasion in an induced mouse bladder cancer model. Scientific reports. 2016; 6 (29479): 1-8. doi:10.1038/srep29479

27. Korrodi-Gregório L., Silva J. V., Santos-Sousa L., et al. TGF-β cascade regulation by PPP1 and its interactors -impact on prostate cancer development and therapy. Journal of cellular and molecular medicine. 2014; 18(4): 555-567. doi:10.1111/jcmm.12266

28. Ramamoorthi G., Sivalingam N. Molecular mechanism of TGF-β signaling pathway in colon carcinogenesis and status of curcumin as chemopreventive strategy. Tumor biology: the journal of the International Society for Oncodevelopmental Biology and Medicine. 2014; 35(8):7295-7305. doi:10.1007/s13277-014-1840-1

29. Jeon H. S., Jen J. TGF-beta signaling and the role of inhibitory Smads in non-small cell lung cancer. Journal of thoracic oncology: official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer. 2010; 5(4):417-419. doi:10.1097/JTO.0b013e3181ce3afd

30. Zarzynska J. M. Two faces of TGF-beta1 in breast cancer. Mediators of inflammation. 2014; 141747:1-16. doi:10.1155/2014/141747

31. Yoshida K., Murata M., Yamaguchi T., et al. TGF-β/Smad signaling during hepatic fibro-carcinogenesis (review).International journal of oncology. 2014;45(4): 1363-1371. doi:10.3892/ijo.2014.2552

32. Boström A. K., Lindgren D., Johansson M. E., et al. Effects of TGF-β signaling in clear cell renal cell carcinoma cells. Biochemical and biophysical research communications. 2013; 435(1): 126-133. doi:10.1016/j.bbrc.2013.04.054

33. Sitaram R. T., Mallikarjuna P., Landström M., Ljungberg B. Transforming growth factor-β promotes aggressiveness and invasion of clear cell renal cell carcinoma. Oncotarget. 2016; 14;7(24):35917-35931. doi:10.18632/oncotarget.9177

34. Winer D. A., Winer S., Rotstein L., et al. Villous papillary thyroid carcinoma: a variant associated with Marfan syndrome. Endocrine pathology. 2012; 23(4): 254-259. doi:10.1007/s12022-012-9219-6

35. Roopnariane A., Freed R. J., Price S., et al. Osteosarcoma in a Marfan patient with a novel premature termination codon in the FBN1 gene. Connective tissue research. 2011; 52(2): 157-165. doi:10.3109/03008207.2010.500430

36. Garcia-Rendueles A.R., Rodrigues J. S., Garcia-Rendueles M. E., et al. Rewiring of the apoptotic TGF-β-SMAD/NFκB pathway through an oncogenic function of p27 in human papillary thyroid cancer. Oncogene. 2017;36(5):652-666. doi:10.1038/onc.2016.233

37. Bisconti M., Bisetti A., Bidoli P. Malignant mesothelioma in subjects with Marfan’s syndrome and Ehlers-Danlos syndrome: only an apparent association? Respiration: international review of thoracic diseases. 2000;67(2): 223-228. doi:10.1159/000029493

38. Rudoj A. S. Uryvaev A. M. Pathogenetic mechanisms of the development of precancerous changes in the stomach in patients with Marfan syndrome. Terapiya. 2020; 6(40): 71-81. (In Russ.) doi:10.18565/therapy.2020.6.71-81 @@Рудой А. С., Урываев А. М. Патогенетические механизмы развития предраковых изменений желудка у пациентов с синдромом Марфана. Терапия. 2020; 6(40): 71-81. doi:10.18565/therapy.2020.6.71-81

39. Milleron O., Arnoult F., Ropers J., et al. Marfan Sartan: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. European heart journal. 2015; 36(32): 2160-2166. doi:10.1093/eurheartj/ehv151

40. Okada M., Takeuchi E., Mori Y., et al. An autopsy case of angiosarcoma arising around a woven Dacron prosthesis after a Cabrol operation. The Journal of thoracic and cardiovascular surgery. 2004; 127(6):1843-1845. doi:10.1016/j.jtcvs.2004.01.021

41. Fassbender W. J., Krohn-Grimberghe B., Görtz B., et al. Multiple endocrine neoplasia (MEN) - an overview and case report - patient with sporadic bilateral pheochromocytoma, hyperparathyroidism and marfanoid habitus. Anticancer research. 2000; 20(6C): 4877-4887. PMID: 11205236.

42. Sotos J. G. Abraham Lincoln’s marfanoid mother: the earliest known case of multiple endocrine neoplasia type 2B? Clinical dysmorphology. 2012; 21(3):131-136. doi:10.1097/MCD.0b013e328353ae0c

43. Rouce R. H., Shaim H., Sekine T., et al. The TGF-β/SMAD pathway is an important mechanism for NK cell immune evasion in childhood B-acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 2016; 30(4): 800-811. doi:10.1038/leu.2015.327

44. Nursal A. F., Pehlivan M., Sahin H. H., et al. The Associations of IL-6, IFN-γ, TNF-α, IL-10, and TGF-β1 Functional Variants with Acute Myeloid Leukemia in Turkish Patients. Genetic testing and molecular biomarkers. 2016; 20(9): 544-551. doi:10.1089/gtmb.2016.0036

45. Zhu B., Zhang J., Chen J., et al. Molecular biological characteristics of the recruitment of hematopoietic stem cells from bone marrow niche in chronic myeloid leukemia.Int J Clin Exp Pathol. 2015; 8:12595-607. PMID: 26722450; PMCID: PMC4680395.

46. Yoshitake K., Hagiwara Y., Tanae K., et al. Marfan syndrome complicated with CD5+ CD10+ diffuse large B-cell lymphoma. Rinsho Ketsueki. 2010; 51:196-200. PMID: 20379114.

47. Togashi Y., Sakoda H., Sugahara H., et al. Loeys-Dietz syndrome with acute myeloid leukemia. Rinsho Ketsueki. 2008; 49:664-7. PMID: 18800617.

48. Papadopoulos A., Ntaios G., Kaiafa G., et al. Veno-occlusive disease of the liver during induction therapy for acute lymphoblastic leukemia.International journal of hematology. 2008; 88(4): 441-442. doi:10.1007/s12185-008-0172-6

49. Bell D., Marshman D. Diffuse large B cell lymphoma in a prosthetic aortic graft. Heart, Lung and Circulation. 2017; 26: e4-e6. doi:10.1016/j.hlc.2016.07.010

50. Ghosh S., Ghosh S., Kumar Ghosh S. Aortic aneurysm and non- Hodgkin’s lymphoma in Marfan syndrome. Turk J Haematol. 2009; 26:31-33. PMID: 27265107.

51. Kerslake R., Hall M., Vagnarelli P., et al. A pancancer overview of FBN1, asprosin and its cognate receptor OR4M1 with detailed expression profiling in ovarian cancer. Oncol Lett. 2021;22(3):650. doi:10.3892/ol.2021.12911

52. Davis M. R., Andersson R., Severin J. et al. Transcriptional profiling of the human fibrillin/LTBP gene family, key regulators of mesenchymal cell functions. Mol Genet Metab. 2014; 112:73-83. doi:10.1016/j.ymgme.2013.12.006

53. Kudinova E. G. Carcinogenesis and violation of collagen formation. Medical Bulletin of the North Caucasus. 2016; 11(2): 330-334. (In Russ.) doi:10.14300/mnnc.2016.11069 @@Кудинова Е. Г. Канцерогенез и нарушение коллагенообразования. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2016; 11(2): 330-334. doi:10.14300/mnnc.2016.11069

54. Kudinova E. G., Momot A. P. Hereditary connective tissue disorders and familial cancer: is there a relationship? Archive of Internal Medicine.2015; 4(24): 25-30. (In Russ.) @@Кудинова Е. Г., Момот А. П. Наследственный нарушения соединительной ткани и семейный рак: есть ли взаимосвязь? Архив внутренней медицины. 2015; 4(24): 25-30.

55. Naumova L. A. General pathological aspects of atrophic lesions of the gastric mucosa: features of clinical and structural-functional manifestations of various morphogenetic variants of the atrophic process. - Moscow: Publishing House “Higher Education and Science”, 2013. 176 p. (In Russ.) @@Наумова JI.A. Общепатологические аспекты атрофического поражения слизистой оболочки желудка: особенности клинических и структурно-функциональных проявлений различных морфогенетических вариантов атрофического процесса. - М.: Издательский Дом «Высшее Образование и Наука», 2013. 176 с.

56. Naumova L. A., Osipova O. N., Shatalov V. G. Gastric cancer in patients with systemic undifferentiated connective tissue dysplasia: features of the clinic and morphology. Bulletin of SurGMU. The medicine. 2015; 3:26-31. (In Russ.) @@Наумова Л. А., Осипова О. Н., Шаталов В. Г. Рак желудка у пациентов с системной недифференцированной дисплазией соединительной ткани: особенности клиники и морфологии. Вестник СурГМУ. Медицина. 2015; 3:26-31.

57. Naumova L. A., Osipova O. N. The phenomenon of cyst formation as a possible marker of the violation of epithelial-stromal relations. Bulletin of SurGMU. The medicine. 2017; 3:62-67. (In Russ.) @@Наумова Л. А., Осипова О. Н. Феномен кистообразования как возможный маркер нарушения эпителио-стромальных отношений. Вестник СурГМУ. Медицина. 2017; 3:62-67.