Генетический полиморфизм провоспалительных цитокинов IL-1β и IL-6 у пациентов с серологически выявленным атрофическим гастритом

Актуальность: некоторыми исследователями продемонстрирована связь генетического полиморфизма некоторых провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6) с риском развития предраковых заболеваний желудка и рака желудка (РЖ).

Целью исследования было изучить частоты генотипов и аллелей полиморфизмов –511C/T (rs16944) гена IL1В и 174G/C (rs1800795) гена IL6 у пациентов с серологически выявленным атрофическим гастритом (АГ) — основным предраковым заболеванием желудка.

Материалы и методы: в исследование вошли 55 человек (45 женщин и 10 мужчин) со средним возрастом 58,2 ± 11,5 лет с признаками явной или возможной атрофии разных отделов слизистой оболочки желудка, выявленной иммуноферментным анализом (ИФА) с определением уровней пепсиногена I, II (ПГI, ПГII), их соотношения, гастрина-17 и IgG антител к H.рylori с помощью набора диагностикумов «ГастроПанель» (Biohit Plc, Helsinski, Finland). ДНК выделяли из венозной крови с помощью метода фенол-хлороформной экстракции. Образцы ДНК прогенотипированы по опубликованным  методикам.

Результаты: у пациентов с выраженным АГ (уровень ПГI менее 30 мг/л) объединённый вариант с редким аллелем Т (Т/Т + С/Т) был выявлен достоверно чаще (68,8%), чем распространённый гомозиготный вариант С/С (31,3%, р=0,004). У лиц с низким соотношением ПГI/ПГII (менее 3), что также является свидетельством фундальной  атрофии, гомозиготный вариант Т/Т встречался чаще (29,6%), чем генотип С/С (7,4%,  р=0,04). Средние показатели ПГI оказались достоверно ниже при С/С генотипе гена IL6 в сравнении с гетерозиготным вариантом С/G (р=0,03), однако у пациентов с морфологически подтверждённой атрофией объединённый вариант с редким аллелем G (G/G+C/G) гена IL6 встречался чаще, чем гомозиготный вариант С/С (71,4% против 28,6%, р=001).

Выводы: у пациентов с признаками фундальной атрофии (низкий показатель ПГI,  соотношения ПГI/ПГII) гомозиготный вариант с редким аллелем Т, с которым связывают  повышенную продукцию IL-1β и развитие гипоацидного состояния, встречался в 4 раза чаще, чем гомозиготный вариант С/С (р=0,04). Полученные результаты позволяют предполагать возможную связь полиморфизма IL1B (носительство редкого Т аллеля) с формированием ракового фенотипа гастрита. Вклад полиморфизма IL6 требует дальнейшего уточнения.

1. Ferlay J, Colombet M, Soerjomataram I, Mathers C, Parkin DM, Piñeros M, Znaor A, Bray F. Estimating the global cancer incidence and mortality in 2018. GLOBOCAN sources and methods. Int J Cancer, 2019, 144, рр.1941–1953.

2. Correa P. Human gastric carcinogenesis: a multistep and multifactorial process. First American Cancer Society Award Lecture on Cancer Epidemiology and Prevention. Cancer Res., 1992, vol. 52(24), pp. 6735–40.

3. Salim D.K., Sahin M., Koksoy S et al. Local Immune Response in Helicobacter pylori Infection. Medicine (Baltimore), 2016, vol. 95(20), pp.1–8.

4. Kim J.Y., Bae B. N., Kang G. et al. Cytokine expression associated with Helicobacter pylori and Epstein-Barr virus infection in gastric carcinogenesis. APMIS, 2017, vol. 25(9), pp. 808–815.

5. Graham D. Y. Helicobacter pylori update: gastric cancer, reliable therapy, and possible benefits. Gastroenterology, 2015, vol.148, pp. 719–31.

6. Del Prete A., Allavena P., Santoro G., Fumarulo R., Corsi M. M., Mantovani A. Molecular pathways in cancer-related infl ammation. Biochem Med (Zagreb), 2011, vol.21, pp. 264–275.

7. Multhoff G., Radons J. Radiation, infl ammation, and immune responses in cancer. Front Oncol. 2012, 2:58.

8. Qu X., Tang Y., Hua S. Immunological Approaches Towards Cancer and Inflammation: A Cross Talk. Front Immunol, 2018, 9:563.

9. Hussain S.P., Harris C. C. Inflammation and cancer: an ancient link with novel potentials. Int J Cancer, 2007, vol.121, pp. 2373–2380.

10. Gigek C.O., Calcagno D. Q., Rasmussen L. T., Santos L. C., Leal M. F. et al. Genetic variants in gastric cancer: Risks and clinical implications. Exp Mol Pathol, 2017, vol.103, pp.101–111.

11. Hosono K., Yamada E., Endo H., Takahashi H., Inamori M. et al. Increased tumor necrosis factor receptor 1 expression in human colorectal adenomas. World J Gastroenterol, 2012, vol.18, pp. 5360–5368.

12. Agréus L., Kuipers E..J, Kupcinskas L., Malfertheiner P. et al. Rationale in diagnosis and screening of atrophic gastritis with stomach-specific plasma biomarkers. Scand J Gastroenterol, 2012, vol. 47(2), pp. 136–147.

13. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis. Gut, 2015, vol. 64 (9), pp.1353–1367.

14. Negovan A., Iancu М., Fülöp E., Bănescu C. Helicobacter pylori and cytokine gene variants as predictors of premalignant gastric lesions. World J Gastroenterol, 2019, vol.25(30), pp. 4105–4124.

15. Schepp W., Dehne K., Herrmuth H. et al. Identification and functional importance of IL-1 receptors on rat parietal cells. Am. J. Physiol, 1998, vol. 275, pp. 1094–1105.

16. Маев И.В., Кучерявый Ю. А., Оганесян Т. С. Аллельный полиморфизм интерлейкина-1β при геликобактериозе. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2008, 8: 4–11.

17. Hitzler I., Sayi A., Kohler E., Engler D. B. et al. Caspase-1 has both proinflammatory and regulatory properties in Helicobacter infections, which are differentially mediated by its substrates IL-1β and IL-18. J. Immunol, 2012, vol. 188 (8), pp. 3594–3602.

18. Gonzalez C.A., Sala N., Capella G. Genetic susceptibility and gastric cancer risk. Int J Cancer, 2004, vol. 100, pp. 249–260.

19. El-Omar E.M., Carrington M., Chow W. H., McColl K.E., Bream J. H. et al. Interleukin-1 polymorphisms associated with increased risk of gastric cancer. Nature, 2000, vol. 404, pp. 398–402.

20. Gehmert S., Velapatiño B., Herrera P., Balqui J., Santivañez L. et al. Interleukin-1 beta single-nucleotide polymorphism’s C allele is associated with elevated risk of gastric cancer in Helicobacter pylori-infected Peruvians. Am J Trop Med Hyg., 2009, vol. 81, pp. 804–810.

21. Leja M., Wex T., Malfertheiner P. Markers for gastric cancer premalignant lesions: where do we go? Dig Dis, 2012, vol.30, pp. 268–276.

22. Romano M., Sironi M., Toniatti C., Polentarutti N. et al. Role of IL-6 and its soluble receptor in induction of chemokines and leukocyte recruitment. Immunity.1997, vol. 6, pp. 315–325.

23. Fishman D., Faulds G., Jeffery R., Mohamed-Ali V., Yudkin J. S. et al. The effect of novel polymorphisms in the interleukin-6 (IL-6) gene on IL-6 transcription and plasma IL-6 levels, and an association with systemic-onset juvenile chronic arthritis. J Clin Invest., 1998, vol.102, pp.1369–1376.

24. Yamaoka Y., Kita M., Kodama T., Sawai N., Imanishi J. Helicobacter pylori cagA gene and expression of cytokine messenger RNA in gastric mucosa. Gastroenterology, 1996, vol. 110, pp. 1744–1752.

25. Sampaio A.M., Balseiro S. C., Silva M. R., Alarcão A., d’Aguiar M.J. et al. Association Between IL-4 and IL-6 Expression Variants and Gastric Cancer Among Portuguese Population. GE Port J Gastroenterol, 2015, vol. 22, pp.143–152.

26. Crusius J.B., Canzian F., Capellá G. et al. Cytokine gene polymorphisms and the risk of adenocarcinoma of the stomach in the European prospective investigation into cancer and nutrition (EPIC-EURGAST) Ann Oncol, 2008, vol. 19, pp. 1894–1902.

27. Manniatis T., Fritsch E. F., Sambrook J. (1982). Molecular cloning: A laboratory manual. Cold spring harbor, New York.

28. Zhang D. et al. Association of IL-1beta gene polymorphism with cachexia from locally advanced gastric cancer. BMC Cancer, 2007, vol.7, pp.45.

29. Macri A., Versaci A., Loddo S., Scuderi G., Travagliante M., Trimarchi G., Teti D., Famulari C. Serum levels of interleukin-1 beta, interleukin-8 and tumor necrosis factor alpha as markers of gastric cancer. Biomarcers, 2006, vol. 11 (2), pp. 184–193.

30. Белковец А.В., Курилович С. А., Максимов В. Н., Рагино Ю. И., Щербакова Л. В., Алёшкина А. В., Черемисина О. В., Чердынцева Н. В., Воевода М. И. Полиморфизм гена IL1B в сибирской популяции ассоциирован с повышенным риском развития рака желудка. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2017, vol. 145(9), pp. 10–17.

31. Hnatyszyn A., Wielgus K., Kaczmarek-Rys M. et al. Interleukin-1 Gene Polymorphisms in Chronic Gastritis Patients Infected with Helicobacter pylori as Risk Factors of Gastric Cancer Development. Arch. Immunol. Ther. Exp., 2013, vol. 61, pp. 503–512.

32. He C, Tu H, Sun L. et al. Helicobacter pylori-related host gene polymorphisms associated with susceptibility of gastric carcinogenesis: a two-stage case-control study in Chinese. Carcinogenesis, 2013, vol. 34, pp.1450–7.

33. Bennermo M., Held C., Stemme S., Ericsson C. G. et al. Genetic predisposition of the interleukin-6 response to inflammation: implications for a variety of major diseases? Clin Chem., 2004, vol. 50(11), pp. 2136–40.

34. Hwang I.R., Hsu P. I., Peterson L. E., Gutierrez O. et al. Interleukin-6 genetic polymorphisms are not related to Helicobacter pylori associated gastroduodenal diseases. Helicobacter, 2003, vol. 8, pp. 142–8.

35. Pohjanen V.M., Koivurova O. P., Mäkinen J. M., Karhukorpi J. M. et al. Interleukin 6 gene polymorphism – 174 is associated with the diffuse type gastric carcinoma. Genes Chromosomes Cancer, 2013, vol. 52(10), pp. 976–82.

36. Gatti L.L, Burbano R.R, Zambaldi-Tunes M., de-Lábio R.W., de Assumpção P. P. et al. Interleukin-6 polymorphisms, Helicobacter pylori infection in adult Brazilian patients with chronic gastritis and gastric adenocarcinoma. Arch Med Res., 2007, vol. 38, pp. 551–555. 551–555.