Накопленные экспериментальные и клинико-морфологические данные позволяют предложить концепцию H. pylori-независимого варианта каскада Correa - альтернативного пути канцерогенеза желудка у пациентов с наследственными нарушениями и недифференцированной дисплазией соединительной ткани (ННСТ/НДСТ). В третьей части обзора обобщены литературные сведения и собственные результаты, обосновывающие концепцию. Согласно предложенной модели, инициирующим звеном патологического процесса выступает хроническая гиперактивация сигнального пути TGF-β на фоне врождённой структурной неполноценности внеклеточного матрикса - феномен, обозначаемый как «парадокс TGF-β». Данное состояние формирует H. pylori-независимый вариант предраковой трансформации слизистой оболочки желудка, характеризующийся стадийной эволюцией морфогенетических изменений от атрофии к кишечной метаплазии и дисплазии. Стромальные механизмы при ННСТ / НДСТ формируют протуморогенную микросреду и ускоряют неопластическую прогрессию. Предлагаемая концепция расширяет существующую этиопатогенетическую парадигму рака желудка, выделяя особую когорту пациентов с ННСТ/НДСТ, требующую раннего наблюдения и персонализированного ведения. Клинические следствия включают целевую эндоскопическую стратификацию риска (OLGA/OLGIM), прицельную биопсию и морфологическую верификацию очагов атрофии/метаплазии у пациентов с ННСТ/НДСТ, независимо от статуса H. pylori. Терапевтические импликации охватывают таргетирование TGF-β-оси (ингибиторы TGF-βRI, лиганд-ловушки, комбинации с ингибиторами иммунных контрольных точек), антифибротические стратегии (в том числе сартаны), а также подходы, направленные на раково-ассоциированные фибробласты, и ремоделирование внеклеточного матрикса. Обозначены приоритеты трансляционных исследований и необходимость оценки комбинированных схем терапии.
Accumulating experimental and clinicopathological evidence supports the concept of an H. pylori-independent variant of the Correa cascade - an alternative pathway of gastric carcinogenesis observed in patients with heritable and undifferentiated connective tissue dysplasias (HCTD/UDCTD). Part III of the review summarizes both literature data and the author’s own findings supporting this concept. According to the proposed model, the initiating event of the pathological process is the chronic hyperactivation of the transforming growth factor-β (TGF-β) signaling pathway against the background of congenital structural deficiency of the extracellular matrix (ECM) - a phenomenon referred to as the “TGF-β paradox.” This condition gives rise to an H. pylori-independent variant of precancerous transformation of the gastric mucosa, characterized by a stepwise morphogenetic evolution from atrophy to intestinal metaplasia and dysplasia. Stromal mechanisms in HCTD/UDCTD create a protumorigenic microenvironment and accelerate neoplastic progression. The proposed concept expands the current etiopathogenetic paradigm of gastric cancer, identifying a distinct cohort of patients with HCTD/UDCTD who require early surveillance and personalized management. Clinical implications include targeted endoscopic risk stratification (OLGA/OLGIM), site-specific biopsy, and morphological verification of atrophic and metaplastic foci in patients with HCTD/UDCTD, irrespective of H. pylori status. Therapeutic implications encompass targeting of the TGF-β axis (TGF-βRI inhibitors, ligand traps, and combinations with immune checkpoint inhibitors), antifibrotic strategies (including sartans), as well as approaches directed toward cancer-associated fibroblasts (CAFs) and the extracellular and extracellular matrix remodeling. Priorities for translational research and evaluation of combined treatment regimens are outlined.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.