nogrЭкспериментальная и клиническая гастроэнтерологияExperimental and Clinical Gastroenterology1682-8658«Global Media Technologies»10.31146/1682-8658-ecg-244-12-40-50nogr-3277Research ArticleКЛИНИЧЕСКАЯ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯCLINICAL GASTROENTEROLOGYГендерные и возрастные особенности реакции протеасомы 20S в условиях ограничения калорийности питанияGender and age-related characteristics of 20S proteasomes response under conditions of calorie restrictionhttps://orcid.org/0000-0003-1179-8938ЛысенковС. П.LysenkovS. P.noemail@neicon.ruhttps://orcid.org/0009-0003-0732-9255ДаутовЮ. Ю.DautovYu. Yu.noemail@neicon.ruhttps://orcid.org/0009-0005-0279-7417ТхакушиновИ. А.ThakushinovI. A.noemail@neicon.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4379-0634МуженяД. В.MuzhenyaD. V.dmuzhenya@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6572-745XУраковаТ. Ю.UrakovaT. Yu.noemail@neicon.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5868-6701ТхакушиновР. А.ThakushinovR. A.noemail@neicon.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7493-7192ТугузА. Р.TuguzA. R.noemail@neicon.ruФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Майкопский государственный технологический Университет»РоссияMaikop State Technological UniversityRussian FederationФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Адыгейский государственный университет»РоссияAdyghe State UniversityRussian Federation2025260220260124050Copyright © Лысенков С.П., Даутов Ю.Ю., Тхакушинов И.А., Муженя Д.В., Уракова Т.Ю., Тхакушинов Р.А., Тугуз А.Р., 20262026Лысенков С.П., Даутов Ю.Ю., Тхакушинов И.А., Муженя Д.В., Уракова Т.Ю., Тхакушинов Р.А., Тугуз А.Р.Lysenkov S.P., Dautov Y.Y., Thakushinov I.A., Muzhenya D.V., Urakova T.Y., Thakushinov R.A., Tuguz A.R.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.nogr.org/jour/article/view/3277

Актуальность. Протеасома 20S является представителем убиквитин-протеазной системы, регулирующая как анаболические, так и катаболические процессы. Поиск путей регуляции этим процессом является актуальным. Цель: исследовать особенности активации протеасомы 20S в условиях гипокалорийного питания и установить взаимосвязи с гендерными, возрастными и весовыми характеристиками человека. Материалы и методы. В работе обследовано 48 пациентов в возрасте 18-75 лет (11 мужчин и 37 женщин), получавшие гипокалорийное питание (800-1200 ккал/сут), лечебное голодание, физиотерапевтические и очистительные процедуры, физическую нагрузку (Центр «Здоровье», г. Майкоп, Россия). Определяли: концентрацию 20S в крови иммуноферментным, а состав тела - импедансометрическим методом. Результаты. Гендерная особенность заключалась в различиях доминирующего компонента тела, определяющего базовую активность протеасомы 20S. У женщин этим компонентом являлась жировая ткань; у мужчин доминирующий сектор не выявлялся. Оздоровительная программа сопровождалась потерей массы тела, активацией функции 20S, независимо от степени ограничения калорийности питания. У женщин до 50 лет реакция активации происходила за счет жировой массы при ингибировании ее в мышечной и тощей массе. У женщин более 50 лет, напротив, активность определялась в мышечной и тощей массе при ингибировании ее в жировой. У мужчин таких особенностей в реакции протеасомы 20S выявлено не было. Полученные данные свидетельствует о разной степени активации ресинтеза, аутофагии и апоптоза. Ограничение калорийности питания является физиологическим стрессовым фактором для активации протеасомы 20S. Заключение. Гипокалорийное питание и лечебное голодание в комплексе с физиотерапевтическими процедурами может быть альтернативным методом обновления и ресинтеза белкового пула в организме человека. При использовании этих методов следует учитывать гендерные и возрастные особенности пациентов.

Relevance. The proteasome 20S is a representative of the ubiquitin-protease system, which regulates anabolic and catabolic processes. Searching for ways to control this process is important. Purpose of the study. To study the activation features of the 20S proteasome under low-caloric nutrition conditions and establish relationships between human gender, age and weight characteristics. Materials and methods. The study examined 48 subjects aged 18-75 (11 males and 37 females) received low-energy diet (800-1200 calories/day), fasting therapy, physical therapy and cleansing treatments, as well as physical activity at the Health Center in Maikop, Russia. Blood 20S concentration was measured by enzyme-linked immunosorbent assay, body composition by impedance method. Results. Gender difference in dominant body component determining 20S activity. In females, adipose tissue was dominant; in males, dominant sector not identified. Wellness program led to weight loss and 20S activation regardless of calorie restriction degree. Females under 50 showed activations due to fat while inhibiting muscle and lean masses. Females over 50 had activity in muscle and lean mass while inhibiting fat. Males showed no such patterns in 20S proteasome response. Data suggest different levels of resynthesis, autophagy and apoptosis activation. Calorie restriction is physiological stressor for 20S activation. Conclusion. Hypocaloric diet and fasting with physical therapy can be alternative method for protein pool renewal and resynthesis in humans. Gender and age characteristics should be considered when using these techniques.

протеасома 20Sгипокалорийная диеталечебное голоданиесостав теламужчиныженщиныproteasome 20Shypocaloric diettherapeutic fastingmenwomenbody compositionReferencesCoux O., Zieba B.A., Meiners S. The Proteasome System in Health and Disease. Adv Exp Med Biol. 2020;1233:55-100. doi: 10.1007/978-3-030-38266-7_3.Coux O., Zieba B.A., Meiners S. The Proteasome System in Health and Disease. Adv Exp Med Biol. 2020;1233:55-100. doi: 10.1007/978-3-030-38266-7_3.Sahu I., Mali S.M., Sulkshane P., Xu C. et al. The 20S as a stand-alone proteasome in cells can degrade the ubiquitin tag. Nat Commun. 2021;12(1):6173. doi: 10.1038/s41467-021-26427-0.Sahu I., Mali S.M., Sulkshane P., Xu C. et al. The 20S as a stand-alone proteasome in cells can degrade the ubiquitin tag. Nat Commun. 2021;12(1):6173. doi: 10.1038/s41467-021-26427-0.Thomas T., Salcedo-Tacuma D., Smith D.M. Structure, Function, and Allosteric Regulation of the 20S Proteasome by the 11S/PA28 Family of Proteasome Activators. Biomolecules. 2023 Aug 29;13(9):1326. doi: 10.3390/biom13091326.Thomas T., Salcedo-Tacuma D., Smith D.M. Structure, Function, and Allosteric Regulation of the 20S Proteasome by the 11S/PA28 Family of Proteasome Activators. Biomolecules. 2023 Aug 29;13(9):1326. doi: 10.3390/biom13091326.Zhu Y., Shigeyoshi K., Hayakawa Y., Fujiwara S. et al. Acceleration of Protein Degradation by 20S Proteasome-Binding Peptides Generated by In Vitro Artificial Evolution.Int. J. Mol. Sci. 2023;24(24):17486. doi: 10.3390/ijms242417486.Zhu Y., Shigeyoshi K., Hayakawa Y., Fujiwara S. et al. Acceleration of Protein Degradation by 20S Proteasome-Binding Peptides Generated by In Vitro Artificial Evolution.Int. J. Mol. Sci. 2023;24(24):17486. doi: 10.3390/ijms242417486.Jesenberger V., Jentsch S. Deadly encounter: ubiquitin meets apoptosis. Nat Rev Mol Cell Biol. 2002;3(2):112-21. doi: 10.1038/nrm731.Jesenberger V., Jentsch S. Deadly encounter: ubiquitin meets apoptosis. Nat Rev Mol Cell Biol. 2002;3(2):112-21. doi: 10.1038/nrm731.Zhang H.G., Wang J., Yang X., Hsu H.C. et al. Regulation of apoptosis proteins in cancer cells by ubiquitin. Oncogene. 2004;23(11):2009-15. doi: 10.1038/sj.onc.1207373.Zhang H.G., Wang J., Yang X., Hsu H.C. et al. Regulation of apoptosis proteins in cancer cells by ubiquitin. Oncogene. 2004;23(11):2009-15. doi: 10.1038/sj.onc.1207373.Yousef A.A., Suliman G.A., Mabrouk M.M. The value of correlation of serum 20S proteasome concentration and percentage of lymphocytic apoptosis in critically ill patients: a prospective observational study. Crit Care. 2010;14(6): R215. doi: 10.1186/cc9340.Yousef A.A., Suliman G.A., Mabrouk M.M. The value of correlation of serum 20S proteasome concentration and percentage of lymphocytic apoptosis in critically ill patients: a prospective observational study. Crit Care. 2010;14(6): R215. doi: 10.1186/cc9340.Renehan A.G., Booth C., Potten C.S. What is apoptosis, and why is it important? BMJ. 2001;322(7301):1536-8. doi: 10.1136/bmj.322.7301.1536.Renehan A.G., Booth C., Potten C.S. What is apoptosis, and why is it important? BMJ. 2001;322(7301):1536-8. doi: 10.1136/bmj.322.7301.1536.Szondy Z., Sarang Z., Kiss B., Garabuczi É. et al. Anti-inflammatory Mechanisms Triggered by Apoptotic Cells during Their Clearance. Front Immunol. 2017;8:909. doi: 10.3389/fimmu.2017.00909.Szondy Z., Sarang Z., Kiss B., Garabuczi É. et al. Anti-inflammatory Mechanisms Triggered by Apoptotic Cells during Their Clearance. Front Immunol. 2017;8:909. doi: 10.3389/fimmu.2017.00909.Martinez M., Reif R., Pappas D. Detection of apoptosis: A review of conventional and novel techniques. Anal Methods. 2010;2: 996-1004. doi: 10.1039/c0ay00247j.Martinez M., Reif R., Pappas D. Detection of apoptosis: A review of conventional and novel techniques. Anal Methods. 2010;2: 996-1004. doi: 10.1039/c0ay00247j.Yarovaya G.A., Peshkova E.A., Martynova E.A., Blokhina T.B. The role of proteolytic enzymes in the control of various stages of apoptosis. Laboratory medicine. 2011;11:39-52. (In Russ.)@@ Яровая Г.А., Нешкова Е.А., Мартынова Е.А., Блохина Т.Б. Роль протеолитических ферментов в контроле различных стадий апоптоза. Лабораторная медицина. 2011;11:39-52.Yarovaya G.A., Peshkova E.A., Martynova E.A., Blokhina T.B. The role of proteolytic enzymes in the control of various stages of apoptosis. Laboratory medicine. 2011;11:39-52. (In Russ.)@@ Яровая Г.А., Нешкова Е.А., Мартынова Е.А., Блохина Т.Б. Роль протеолитических ферментов в контроле различных стадий апоптоза. Лабораторная медицина. 2011;11:39-52.D’Arcy M.S. Cell death: a review of the major forms of apoptosis, necrosis and autophagy. Cell Biol Int. 2019;43(6):582-592. doi: 10.1002/cbin.11137.D’Arcy M.S. Cell death: a review of the major forms of apoptosis, necrosis and autophagy. Cell Biol Int. 2019;43(6):582-592. doi: 10.1002/cbin.11137.Singh R., Letai A., Sarosiek K. Regulation of apoptosis in health and disease: the balancing act of BCL-2 family proteins. Nat Rev Mol Cell Biol. 2019;20(3):175-193. doi: 10.1038/s41580-018-0089-8.Singh R., Letai A., Sarosiek K. Regulation of apoptosis in health and disease: the balancing act of BCL-2 family proteins. Nat Rev Mol Cell Biol. 2019;20(3):175-193. doi: 10.1038/s41580-018-0089-8.Bhowmick T., Biswas S., Mukherjee A. Cellular response during cellular starvation: a battle forcellular survivability. Cell Biochem Funct. 2024;42: e4101. doi: 10.1002/cbf.4101.Bhowmick T., Biswas S., Mukherjee A. Cellular response during cellular starvation: a battle forcellular survivability. Cell Biochem Funct. 2024;42: e4101. doi: 10.1002/cbf.4101.Beillevaire D., Migneault F., Turgeon J., Gingras D. et al. Autolysosomes and caspase-3 control the biogenesis and release of immunogenic apoptotic exosomes. Cell Death Dis. 2022;13(2):145. doi: 10.1038/s41419-022-04591-5.Beillevaire D., Migneault F., Turgeon J., Gingras D. et al. Autolysosomes and caspase-3 control the biogenesis and release of immunogenic apoptotic exosomes. Cell Death Dis. 2022;13(2):145. doi: 10.1038/s41419-022-04591-5.Ulas M., Akbas E., Akbas S., Aktemur G. et al. Physiological aspect of apoptosis-regulating microRNAs expressions during fasting. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2023;27(6):2210-2215. doi: 10.26355/eurrev_202303_31754.Ulas M., Akbas E., Akbas S., Aktemur G. et al. Physiological aspect of apoptosis-regulating microRNAs expressions during fasting. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2023;27(6):2210-2215. doi: 10.26355/eurrev_202303_31754.Yakimovich E.P., Nemtsova V.V., Klyuchnikov D.A. Vozrastnaya anatomiya, fiziologiya i gigiena: uchebnoe posobie dlya vuzov. Vladivostok: Shkola pedagogiki. 2018. 54 p. (In Russ.)@@ Якимович Е.П., Немцова В.В., Ключников Д.А. Возрастная анатомия, физиология и гигиена: учебное пособие для вузов. Владивосток: Школа педагогики. 2018. 54 с.Yakimovich E.P., Nemtsova V.V., Klyuchnikov D.A. Vozrastnaya anatomiya, fiziologiya i gigiena: uchebnoe posobie dlya vuzov. Vladivostok: Shkola pedagogiki. 2018. 54 p. (In Russ.)@@ Якимович Е.П., Немцова В.В., Ключников Д.А. Возрастная анатомия, физиология и гигиена: учебное пособие для вузов. Владивосток: Школа педагогики. 2018. 54 с.Ahmad O.B., Boschi-Pinto C., Lopez A.D., Murray C.J. et al. Age standardization of rates: a new who standard. World Health Organization. 2001; 31. Available at: https://www.researchgate.net/publication/284696312_Age_Standardization_of_Rates_A_New_WHO_StandardAhmad O.B., Boschi-Pinto C., Lopez A.D., Murray C.J. et al. Age standardization of rates: a new who standard. World Health Organization. 2001; 31. Available at: https://www.researchgate.net/publication/284696312_Age_Standardization_of_Rates_A_New_WHO_StandardYu P., Hua Z. To Kill or to Be Killed: How Does the Battle between the UPS and Autophagy Maintain the Intracellular Homeostasis in Eukaryotes? Int J Mol Sci. 2023;24(3):2221. doi: 10.3390/ijms24032221.Yu P., Hua Z. To Kill or to Be Killed: How Does the Battle between the UPS and Autophagy Maintain the Intracellular Homeostasis in Eukaryotes? Int J Mol Sci. 2023;24(3):2221. doi: 10.3390/ijms24032221.Li H., Pin S, Zeng Z., Wang M.M. et al. Sex differences in cell death. Ann Neurol. 2005 Aug;58(2):317-21. doi: 10.1002/ana.20538.Li H., Pin S, Zeng Z., Wang M.M. et al. Sex differences in cell death. Ann Neurol. 2005 Aug;58(2):317-21. doi: 10.1002/ana.20538.Lang J.T., McCullough L.D. Pathways to ischemic neuronal cell death: are sex differences relevant? J Transl Med. 2008;6:33. doi: 10.1186/1479-5876-6-33.Lang J.T., McCullough L.D. Pathways to ischemic neuronal cell death: are sex differences relevant? J Transl Med. 2008;6:33. doi: 10.1186/1479-5876-6-33.Abdelbary M., Mohamed R., Gillis E.E., Diaz-Sanders K. et al. Sex differences in apoptosis do not contribute to sex differences in blood pressure or renal T cells in spontaneously hypertensive rats. Front Physiol. 2022;13:1006951. doi: 10.3389/fphys.2022.1006951.Abdelbary M., Mohamed R., Gillis E.E., Diaz-Sanders K. et al. Sex differences in apoptosis do not contribute to sex differences in blood pressure or renal T cells in spontaneously hypertensive rats. Front Physiol. 2022;13:1006951. doi: 10.3389/fphys.2022.1006951.Du L., Bayir H., Lai Y., Zhang X. et al. Innate gender-based proclivity in response to cytotoxicity and programmed cell death pathway. J Biol Chem. 2004;279(37):38563-70. doi: 10.1074/jbc.M405461200.Du L., Bayir H., Lai Y., Zhang X. et al. Innate gender-based proclivity in response to cytotoxicity and programmed cell death pathway. J Biol Chem. 2004;279(37):38563-70. doi: 10.1074/jbc.M405461200.Villanueva-Paz M., Cotán D., Garrido-Maraver J., Oropesa-Ávila M. et al. AMPK Regulation of Cell Growth, Apoptosis, Autophagy, and Bioenergetics. Exp Suppl. 2016;107:45-71. doi: 10.1007/978-3-319-43589-3_3.Villanueva-Paz M., Cotán D., Garrido-Maraver J., Oropesa-Ávila M. et al. AMPK Regulation of Cell Growth, Apoptosis, Autophagy, and Bioenergetics. Exp Suppl. 2016;107:45-71. doi: 10.1007/978-3-319-43589-3_3.Caro-Maldonado A., Tait S.W., Ramírez-Peinado S., Ricci J.E. et al. Glucose deprivation induces an atypical form of apoptosis mediated by caspase-8 in Bax-, Bak-deficient cells. Cell Death Differ. 2010;17(8):1335-44. doi: 10.1038/cdd.2010.21.Caro-Maldonado A., Tait S.W., Ramírez-Peinado S., Ricci J.E. et al. Glucose deprivation induces an atypical form of apoptosis mediated by caspase-8 in Bax-, Bak-deficient cells. Cell Death Differ. 2010;17(8):1335-44. doi: 10.1038/cdd.2010.21.Wagner M., Moore D.D. Endoplasmic reticulum stress and glucose homeostasis. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2011;14(4):367-73. doi: 10.1097/MCO.0b013e32834778d4.Wagner M., Moore D.D. Endoplasmic reticulum stress and glucose homeostasis. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2011;14(4):367-73. doi: 10.1097/MCO.0b013e32834778d4.Fulda S., Gorman A.M., Hori O., Samali A. Cellular stress responses: cell survival and cell death.Int J Cell Biol. 2010;2010:214074. doi: 10.1155/2010/214074.Fulda S., Gorman A.M., Hori O., Samali A. Cellular stress responses: cell survival and cell death.Int J Cell Biol. 2010;2010:214074. doi: 10.1155/2010/214074.Petricca S., Flati V., Celenza G., Di Gregorio J. et al. Tebuconazole and Econazole Act Synergistically in Mediating Mitochondrial Stress, Energy Imbalance, and Sequential Activation of Autophagy and Apoptosis in Mouse Sertoli TM4 Cells: Possible Role of AMPK/ULK1 Axis. Toxicol Sci. 2019 May 1;169(1):209-223. doi: 10.1093/toxsci/kfz031.Petricca S., Flati V., Celenza G., Di Gregorio J. et al. Tebuconazole and Econazole Act Synergistically in Mediating Mitochondrial Stress, Energy Imbalance, and Sequential Activation of Autophagy and Apoptosis in Mouse Sertoli TM4 Cells: Possible Role of AMPK/ULK1 Axis. Toxicol Sci. 2019 May 1;169(1):209-223. doi: 10.1093/toxsci/kfz031.Nüchel J., Tauber M., Nolte J.L., Mörgelin M. et al. An mTORC1-GRASP55 signaling axis controls unconventional secretion to reshape the extracellular proteome upon stress. Mol Cell. 2021;81(16):3275-3293.e12. doi: 10.1016/j.molcel.2021.06.017.Nüchel J., Tauber M., Nolte J.L., Mörgelin M. et al. An mTORC1-GRASP55 signaling axis controls unconventional secretion to reshape the extracellular proteome upon stress. Mol Cell. 2021;81(16):3275-3293.e12. doi: 10.1016/j.molcel.2021.06.017.Uriarte M., Sen Nkwe N., Tremblay R., Ahmed O. et al. Starvation-induced proteasome assemblies in the nucleus link amino acid supply to apoptosis. Nat Commun. 2021;12(1):6984. doi: 10.1038/s41467-021-27306-4.Uriarte M., Sen Nkwe N., Tremblay R., Ahmed O. et al. Starvation-induced proteasome assemblies in the nucleus link amino acid supply to apoptosis. Nat Commun. 2021;12(1):6984. doi: 10.1038/s41467-021-27306-4.Elmore S. Apoptosis: a review of programmed cell death. Toxicol Pathol. 2007;35(4):495-516. doi: 10.1080/01926230701320337.Elmore S. Apoptosis: a review of programmed cell death. Toxicol Pathol. 2007;35(4):495-516. doi: 10.1080/01926230701320337.Qi Z., Chen L. Endoplasmic Reticulum Stress and Autophagy. Adv Exp Med Biol. 2019;1206:167-177. doi: 10.1007/978-981-15-0602-4_8.Qi Z., Chen L. Endoplasmic Reticulum Stress and Autophagy. Adv Exp Med Biol. 2019;1206:167-177. doi: 10.1007/978-981-15-0602-4_8.Mei Y., Glover K., Su M., Sinha S.C. Conformational flexibility of BECN1: Essential to its key role in autophagy and beyond. Protein Sci. 2016;25(10):1767-85. doi: 10.1002/pro.2984.Mei Y., Glover K., Su M., Sinha S.C. Conformational flexibility of BECN1: Essential to its key role in autophagy and beyond. Protein Sci. 2016;25(10):1767-85. doi: 10.1002/pro.2984.Tkhakushinov I.A., Lysenkov S.Р., Korchazhkina N.B., Muzhenya D.V. et al. Gender and age peculiarities of autophagy in men and women induced by a comprehensive wellness program: a prospective observational study. Kuban Scientific Medical Bulletin. 2024;31(2):95-106. (In Russ.) doi: 10.25207/1608-6228-2024-31-2-95-106.@@ Тхакушинов И.А., Лысенков С.П., Корчажкина Н.Б., Муженя Д.В. с соавт. Гендерные и возрастные особенности аутофагии у мужчин и женщин в условиях проведения комплексной оздоровительной программы: проспективное наблюдательное исследование. Кубанский научный медицинский вестник. 2024;31(2):95-106. doi: 10.25207/1608-6228-2024-31-2-95-106.Tkhakushinov I.A., Lysenkov S.Р., Korchazhkina N.B., Muzhenya D.V. et al. Gender and age peculiarities of autophagy in men and women induced by a comprehensive wellness program: a prospective observational study. Kuban Scientific Medical Bulletin. 2024;31(2):95-106. (In Russ.) doi: 10.25207/1608-6228-2024-31-2-95-106.@@ Тхакушинов И.А., Лысенков С.П., Корчажкина Н.Б., Муженя Д.В. с соавт. Гендерные и возрастные особенности аутофагии у мужчин и женщин в условиях проведения комплексной оздоровительной программы: проспективное наблюдательное исследование. Кубанский научный медицинский вестник. 2024;31(2):95-106. doi: 10.25207/1608-6228-2024-31-2-95-106.Ferhat M., Funai K., Boudina S. Autophagy in Adipose Tissue Physiology and Pathophysiology. Antioxid Redox Signal. 2019;31(6):487-501. doi: 10.1089/ars.2018.7626.Ferhat M., Funai K., Boudina S. Autophagy in Adipose Tissue Physiology and Pathophysiology. Antioxid Redox Signal. 2019;31(6):487-501. doi: 10.1089/ars.2018.7626.Kraus W.E., Bhapkar M., Huffman K.M., Pieper C.F. et al. CALERIE Investigators. 2 years of calorie restriction and cardiometabolic risk (CALERIE): exploratory outcomes of a multicentre, phase 2, randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(9):673-683. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30151-2.Kraus W.E., Bhapkar M., Huffman K.M., Pieper C.F. et al. CALERIE Investigators. 2 years of calorie restriction and cardiometabolic risk (CALERIE): exploratory outcomes of a multicentre, phase 2, randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(9):673-683. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30151-2.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.