nogrЭкспериментальная и клиническая гастроэнтерологияExperimental and Clinical Gastroenterology1682-8658«Global Media Technologies»10.31146/1682-8658-ecg-224-4-4-9nogr-2752Research ArticleПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯLEADING ARTICLEГепатотропные и метаболические свойства урсодезоксихолевой кислоты при неалкогольной жировой болезни печениHepatotropic and metabolic properties of ursodeoxycholic acid for nonalcocholic liver diseasehttps://orcid.org/0000-0003-2613-5694ДудановаО. П.DudanovaO. P.odudanova@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-3830-6446ШиповскаяА. А.ShipovskayaA. A.noemail@neicon.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0255-4054ЛаринаН. А.LarinaN. A.noemail@neicon.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7620-7065КурбатоваИ. В.KurbatovaI. V.noemail@neicon.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2964-9167РадченкоВ. Г.RadchenkoV. G.noemail@neicon.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5623-4226СеливерстовП. В.SeliverstovP. V.noemail@neicon.ruФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Петрозаводский государственный университет» Министерства науки и образования Российской ФедерацииРоссияPetrozavodsk State UniversityRussian FederationИнститут биологии - обособленное подразделение Федерального государственного бюджетного учреждения науки Федерального исследовательского центра «Карельский научный центр Российской академии наук»РоссияInstitute of Biology of the Karelian Research Centre of the Russian Academy of SciencesRussian FederationФедеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение «Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова» Министерства обороны Российской ФедерацииРоссияFederal State Budgetary Military Educational Institution “Military Medical Academy named after. CM. Kirov” of the Ministry of Defense of the Russian FederationRussian Federation2024150920240449Copyright © Дуданова О.П., Шиповская А.А., Ларина Н.А., Курбатова И.В., Радченко В.Г., Селиверстов П.В., 20242024Дуданова О.П., Шиповская А.А., Ларина Н.А., Курбатова И.В., Радченко В.Г., Селиверстов П.В.Dudanova O.P., Shipovskaya A.A., Larina N.A., Kurbatova I.V., Radchenko V.G., Seliverstov P.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.nogr.org/jour/article/view/2752

Целью исследования явилась оценка гепатотропных и метаболических свойств урсодезоксихолевой кислоты при неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Материалы и методы. Препараты УДХК в средней дозе 12,5±1,6 мг/кг/сут в течение 56,7±65,4 недель (12-240 недели) получали 136 пациентов НАЖБП: мужчин - 75 (55,1%), женщин - 61 (44,9%), средний возраст обследованных составил 49,6±11,2 года, ИМТ - 31,5±2,7 кг/м2, окружность талии - 104,5±6,3 см. Определяли печеночные тесты, фрагменты цитокератина-18 (ФЦК-18) (тест-система «TPS ELISA», «Biotech», Швеция), цитокины ТНФ-а (тест-система «Human TNFα Platinum ELISA», «eBioscience», Австрия), ИЛ-6 (тест-система «Интерлейкин-6-ИФА-БЕСТ», Вектор-Бест, г. Новосибирск), рассчитывали индекс жировой дистрофии печени - FLI (fatty liver index), индексы фиброза - NAFLD FS и FIB-4. Статистическая обработка данных выполнялась с помощью программы StatGraphics Plus (Statgraphics Technologies, Inc., США) с использованием U теста Вилкоксона-Манна-Уитни. Результаты. Выявили снижение уровня аланинаминотрансферазы с 59,4±10,3 до 34,7±6,1 Ед/л, щелочной фосфатазы - с 229,4±23,7 до 173,9±18,6 Ед/л, гамма-глютамилтранспептидазы - с 69,3±16,8 до 47,3±8,2 Ед/л, ФЦК-18 - с 203,5±78,7 до 134,7±61,3 Ед/л, холестерина - с 6,1±0,7 до 5,6±0,5 ммоль/л, гликемии - с 6,1±0,7 до 5,6±0,5 ммоль/л, HOMA-IR - с 4,6±1,9 до 2,8±0,9, FLI- с 86,2±10,9 до 78,7±12,1, NFS - с (-1,23±0,5) до (-1,61±0,4), FIB-4 - с 1,49±0,21 до 1,14±0,32 (везде p<0,05). Выводы. Применение УДХК при НАЖБП оказывала позитивное гепатотропное и метаболическое действие, проявляющееся в нормализации печеночных тестов, уменьшении апоптоза гепатоцитов, снижении шкал стеатоза, фиброза печени, улучшении гликемического и липидемического профиля.

The aim of the study was to evaluate the hepatotropic and metabolic properties of ursodeoxycholic acid (UDCA) in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Materials and methods. UDCA was administered at an average dose of 12.5±1.6 mg/kg/day for 56.7±65.4 weeks (12-240 weeks) to 136 NAFLD patients: 75 men (55.1%) and 61 women (44.9%), with an average age of 49.6±11.2 years, BMI of 31.5±2.7 kg/m², and waist circumference of 104.5±6.3 cm. Liver tests, cytokeratin-18 fragments (FCK-18) were determined (TPS ELISA test system, “Biotech”, Sweden), TNF-a cytokines (Human TNFα Platinum ELISA test system, eBioscience, Austria), IL-6 (Interleukin-6-ELISA-BEST test system, Vector-Best, Novosibirsk), the fatty liver index (FLI) and fibrosis indices (NAFLD FS and FIB-4) were determined. Statistical analysis was performed using StatGraphics Plus software (Statgraphics Technologies, Inc., USA) with the Wilcoxon-Mann-Whitney U test. Results. A reduction in alanine aminotransferase level from 59.4±10.3 to 34.7±6.1 U/l, alkaline phosphatase - from 229.4±23.7 to 173.9±18.6 U/l, gamma-glutamyl transpeptidase- from 69.3±16.8 to 47.3±8.2 U/l, FCK-18 - from 203.5±78.7 to 134.7±61.3 U/l, cholesterol - from 6.1±0, 7 to 5.6±0.5 mmol/l, glycemia - from 6.1±0.7 to 5.6±0.5 mmol/l, HOMA-IR - from 4.6±1.9 to 2.8±0.9, FLI - from 86.2±10.9 to 78.7±12.1, NAFLD FS - from (-1.23±0.5) to (-1.61±0.4), FIB-4 - from 1.49±0.21 to 1.14±0.32 (all p<0.05) have been identified. Conclusions. The use of UDCA in NAFLD had a positive hepatotropic and metabolic effect, manifested in the normalization of liver tests, a reduction in hepatocyte apoptosis, a decrease in steatosis score, liver fibrosis scores, and an improvement in glycemic and lipidemic profile.

урсодезоксихолевая кислотанеалкогольная жировая болезнь печенифрагменты цитокератина-18HOMA-IRFLINAFLD FSFIB-4ursodeoxycholic acidnon-alcoholic fatty liver diseasecytokeratin-18 fragmentsHOMA-IRFLINAFLD FSFIB-4ReferencesMaev I.V., Andreev D. N., Kucheravyy Yu. A. Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease in Russia: a meta-analysis. Consilium Medicum. 2023;25(5):313-319. (In Russ.) doi: 10.26442/20751753.2023.5.202155.@@ Маев И. В., Андреев Д. Н., Кучерявый Ю. А. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени в России: метаанализ. Consilium Medicum. 2023;25(5):313-319. doi: 10.26442/20751753.2023.5.202155.Maev I.V., Andreev D. N., Kucheravyy Yu. A. Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease in Russia: a meta-analysis. Consilium Medicum. 2023;25(5):313-319. (In Russ.) doi: 10.26442/20751753.2023.5.202155.@@ Маев И. В., Андреев Д. Н., Кучерявый Ю. А. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени в России: метаанализ. Consilium Medicum. 2023;25(5):313-319. doi: 10.26442/20751753.2023.5.202155.Radun R., Trauner M. Role of FXR in Bile Acid and Metabolic Homeostasis in NASH: Pathogenetic Concepts and Therapeutic Opportunities. Semin Liver Dis. 2021 Nov;41(4):461-475. doi: 10.1055/s-0041-1731707.Radun R., Trauner M. Role of FXR in Bile Acid and Metabolic Homeostasis in NASH: Pathogenetic Concepts and Therapeutic Opportunities. Semin Liver Dis. 2021 Nov;41(4):461-475. doi: 10.1055/s-0041-1731707.Trauner M., Fuchs C. D. Novel therapeutic targets for cholestatic and fatty liver disease. Gut. 2022 Jan;71(1):194-209. doi: 10.1136/gutjnl-2021-324305.Trauner M., Fuchs C. D. Novel therapeutic targets for cholestatic and fatty liver disease. Gut. 2022 Jan;71(1):194-209. doi: 10.1136/gutjnl-2021-324305.Lin X., Mai M., He T., Huang H., Zhang P., Xia E., Guo H. Efficiency of ursodeoxycholic acid for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis: A systematic review and meta-analysis. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2022 Jun;16(6):537-545. doi: 10.1080/17474124.2022.2083605.Lin X., Mai M., He T., Huang H., Zhang P., Xia E., Guo H. Efficiency of ursodeoxycholic acid for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis: A systematic review and meta-analysis. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2022 Jun;16(6):537-545. doi: 10.1080/17474124.2022.2083605.Ratziu V., de Ledinghen V., Oberti F., Mathurin P., Wartelle-Bladou C., Renou C., Sogni P., Maynard M., Larrey D., Serfaty L., Bonnefont-Rousselot D., Bastard J. P., Rivière M., Spénard J.; FRESGUN. A randomized controlled trial of high-dose ursodesoxycholic acid for nonalcoholic steatohepatitis. J Hepatol. 2011 May;54(5):1011-9. doi: 10.1016/j.jhep.2010.08.030.Ratziu V., de Ledinghen V., Oberti F., Mathurin P., Wartelle-Bladou C., Renou C., Sogni P., Maynard M., Larrey D., Serfaty L., Bonnefont-Rousselot D., Bastard J. P., Rivière M., Spénard J.; FRESGUN. A randomized controlled trial of high-dose ursodesoxycholic acid for nonalcoholic steatohepatitis. J Hepatol. 2011 May;54(5):1011-9. doi: 10.1016/j.jhep.2010.08.030.Gavrilova N. P., Seliverstov P. V., Ayrapetyan M. S., Sitkin S. I., Radchenko V. G. Ursodeoxycholic acid in combination with menopausal hormone therapy corrects metabolic abnormalities in postmenopausal women with non-alcoholic fatty liver disease. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2019;(8):77-81. (In Russ.) doi: 10.31146/1682-8658-ecg-168-8-77-81.@@ Гаврилова Н. П., Селивёрстов П. В., Айрапетян М. С., Ситкин С. И., Радченко В. Г. Урсодезоксихолевая кислота в комбинации с менопаузальной гормональной терапией корригирует метаболические нарушения у женщин в менопаузе с неалкогольной жировой болезнью печени. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2019;(8):77-81. doi: 10.31146/1682-8658-ecg-168-8-77-81.Gavrilova N. P., Seliverstov P. V., Ayrapetyan M. S., Sitkin S. I., Radchenko V. G. Ursodeoxycholic acid in combination with menopausal hormone therapy corrects metabolic abnormalities in postmenopausal women with non-alcoholic fatty liver disease. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2019;(8):77-81. (In Russ.) doi: 10.31146/1682-8658-ecg-168-8-77-81.@@ Гаврилова Н. П., Селивёрстов П. В., Айрапетян М. С., Ситкин С. И., Радченко В. Г. Урсодезоксихолевая кислота в комбинации с менопаузальной гормональной терапией корригирует метаболические нарушения у женщин в менопаузе с неалкогольной жировой болезнью печени. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2019;(8):77-81. doi: 10.31146/1682-8658-ecg-168-8-77-81.Shipovskay A.A., Kurbatova I. V., Dudanova O. P. Pleiotropic effects of ursodeoxycholic acid in patients with non-alcoholic steatohepatitis with impaired glycemic control. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2020;183(11):34-38. (In Russ.) doi: 10.31146/1682-8658-ecg-183-11-34-38.@@ Шиповская А. А., Курбатова И. В., Дуданова О. П. Плейотропные эффекты урсодезоксихолевой кислоты у пациентов неалкогольным стеатогепатитом с нарушенным гликемическим контролем. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2020;183(11): 34-38. doi: 10.31146/1682-8658-ecg-183-11-34-38.Shipovskay A.A., Kurbatova I. V., Dudanova O. P. Pleiotropic effects of ursodeoxycholic acid in patients with non-alcoholic steatohepatitis with impaired glycemic control. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2020;183(11):34-38. (In Russ.) doi: 10.31146/1682-8658-ecg-183-11-34-38.@@ Шиповская А. А., Курбатова И. В., Дуданова О. П. Плейотропные эффекты урсодезоксихолевой кислоты у пациентов неалкогольным стеатогепатитом с нарушенным гликемическим контролем. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2020;183(11): 34-38. doi: 10.31146/1682-8658-ecg-183-11-34-38.Simental-Mendía M., Sánchez-García A., Simental-Mendía L. E. Effect of ursodeoxycholic acid on liver markers: A systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled clinical trials. Br J Clin Pharmacol. 2020 Aug;86(8):1476-1488. doi: 10.1111/bcp.14311.Simental-Mendía M., Sánchez-García A., Simental-Mendía L. E. Effect of ursodeoxycholic acid on liver markers: A systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled clinical trials. Br J Clin Pharmacol. 2020 Aug;86(8):1476-1488. doi: 10.1111/bcp.14311.Nadinskaia M., Maevskaya M., Ivashkin V. et al. Ursodeoxycholic acid as a means of preventing atherosclerosis, steatosis and liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol. 2021;27(10):959-975. doi: 10.3748/wjg.v27.i10.959.Nadinskaia M., Maevskaya M., Ivashkin V. et al. Ursodeoxycholic acid as a means of preventing atherosclerosis, steatosis and liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol. 2021;27(10):959-975. doi: 10.3748/wjg.v27.i10.959.Adorini L., Trauner M. FXR agonists in NASH treatment. J Hepatol. 2023 Nov;79(5):1317-1331. doi: 10.1016/j.jhep.2023.07.034.Adorini L., Trauner M. FXR agonists in NASH treatment. J Hepatol. 2023 Nov;79(5):1317-1331. doi: 10.1016/j.jhep.2023.07.034.Mueller M., Thorell A., Claudel T. et al. Ursodeoxycholic acid exerts farnesoid X receptor-antagonistic effects on bile acid and lipid metabolism in morbid obesity. J Hepatol. 2015 Jun;62(6):1398-404. doi: 10.1016/j.jhep.2014.12.034.Mueller M., Thorell A., Claudel T. et al. Ursodeoxycholic acid exerts farnesoid X receptor-antagonistic effects on bile acid and lipid metabolism in morbid obesity. J Hepatol. 2015 Jun;62(6):1398-404. doi: 10.1016/j.jhep.2014.12.034.Sánchez-García A., Sahebkar A., Simental-Mendía M., Simental-Mendía L. E. Effect of ursodeoxycholic acid on glycemic markers: A systematic review and meta-analysis of clinical trials. Pharmacol Res. 2018 Sep;135:144-149. doi: 10.1016/j.phrs.2018.08.008.Sánchez-García A., Sahebkar A., Simental-Mendía M., Simental-Mendía L. E. Effect of ursodeoxycholic acid on glycemic markers: A systematic review and meta-analysis of clinical trials. Pharmacol Res. 2018 Sep;135:144-149. doi: 10.1016/j.phrs.2018.08.008.McGlone E.R., Malallah K., Cuenco J., Wewer Albrechtsen N. J. et al. Differential effects of bile acids on the postprandial secretion of gut hormones: a randomized crossover study. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2021 Apr 1;320(4): E671-E679. doi: 10.1152/ajpendo.00580.2020.McGlone E.R., Malallah K., Cuenco J., Wewer Albrechtsen N. J. et al. Differential effects of bile acids on the postprandial secretion of gut hormones: a randomized crossover study. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2021 Apr 1;320(4): E671-E679. doi: 10.1152/ajpendo.00580.2020.Amaral J.D., Viana R. J., Ramalho R. M., Steer C. J., Rodrigues C. M. Bile acids: regulation of apoptosis by ursodeoxycholic acid. J Lipid Res. 2009 Sep;50(9):1721-34. doi: 10.1194/jlr.R900011-JLR200.Amaral J.D., Viana R. J., Ramalho R. M., Steer C. J., Rodrigues C. M. Bile acids: regulation of apoptosis by ursodeoxycholic acid. J Lipid Res. 2009 Sep;50(9):1721-34. doi: 10.1194/jlr.R900011-JLR200.Mueller M., Castro R. E., Thorell A., Marschall H. U., Auer N., Herac M., Rodrigues C. M.P., Trauner M. Ursodeoxycholic acid: Effects on hepatic unfolded protein response, apoptosis and oxidative stress in morbidly obese patients. Liver Int. 2018 Mar;38(3):523-531. doi: 10.1111/liv.13562.Mueller M., Castro R. E., Thorell A., Marschall H. U., Auer N., Herac M., Rodrigues C. M.P., Trauner M. Ursodeoxycholic acid: Effects on hepatic unfolded protein response, apoptosis and oxidative stress in morbidly obese patients. Liver Int. 2018 Mar;38(3):523-531. doi: 10.1111/liv.13562.Mridha A.R., Wree A., Robertson A. A.B., Yeh M. M. et al. NLRP3 inflammasome blockade reduces liver inflammation and fibrosis in experimental NASH in mice. J Hepatol. 2017 May;66(5):1037-1046. doi: 10.1016/j.jhep.2017.01.022.Mridha A.R., Wree A., Robertson A. A.B., Yeh M. M. et al. NLRP3 inflammasome blockade reduces liver inflammation and fibrosis in experimental NASH in mice. J Hepatol. 2017 May;66(5):1037-1046. doi: 10.1016/j.jhep.2017.01.022.Pols T.W., Noriega L. G., Nomura M., Auwerx J., Schoonjans K. The bile acid membrane receptor TGR5 as an emerging target in metabolism and inflammation. J Hepatol. 2011 Jun;54(6):1263-72. doi: 10.1016/j.jhep.2010.12.004.Pols T.W., Noriega L. G., Nomura M., Auwerx J., Schoonjans K. The bile acid membrane receptor TGR5 as an emerging target in metabolism and inflammation. J Hepatol. 2011 Jun;54(6):1263-72. doi: 10.1016/j.jhep.2010.12.004.Armstrong L.E., Guo G. L. Role of FXR in Liver Inflammation during Nonalcoholic Steatohepatitis. Curr Pharmacol Rep. 2017 Apr;3(2):92-100. doi: 10.1007/s40495-017-0085-2.Armstrong L.E., Guo G. L. Role of FXR in Liver Inflammation during Nonalcoholic Steatohepatitis. Curr Pharmacol Rep. 2017 Apr;3(2):92-100. doi: 10.1007/s40495-017-0085-2.Hu J., Hong W., Yao K. N., Zhu X. H., Chen Z. Y., Ye L. Ursodeoxycholic acid ameliorates hepatic lipid metabolism in LO2 cells by regulating the AKT/mTOR/SREBP-1 signaling pathway. World J Gastroenterol. 2019 Mar 28;25(12):1492-1501. doi: 10.3748/wjg.v25.i12.1492.Hu J., Hong W., Yao K. N., Zhu X. H., Chen Z. Y., Ye L. Ursodeoxycholic acid ameliorates hepatic lipid metabolism in LO2 cells by regulating the AKT/mTOR/SREBP-1 signaling pathway. World J Gastroenterol. 2019 Mar 28;25(12):1492-1501. doi: 10.3748/wjg.v25.i12.1492.Mueller M., Thorell A., Claudel T. et al. Ursodeoxycholic acid exerts farnesoid X receptor-antagonistic effects on bile acid and lipid metabolism in morbid obesity. J Hepatol. 2015 Jun;62(6):1398-404. doi: 10.1016/j.jhep.2014.12.034.Mueller M., Thorell A., Claudel T. et al. Ursodeoxycholic acid exerts farnesoid X receptor-antagonistic effects on bile acid and lipid metabolism in morbid obesity. J Hepatol. 2015 Jun;62(6):1398-404. doi: 10.1016/j.jhep.2014.12.034.Siddiqui M.S., Van Natta M. L., Connelly M. A., Vuppalanchi R., Neuschwander-Tetri B.A., Tonascia J., Guy C., Loomba R., Dasarathy S., Wattacheril J., Chalasani N., Sanyal A. J.; NASH CRN. Impact of obeticholic acid on the lipoprotein profile in patients with non-alcoholic steatohepatitis. J Hepatol. 2020 Jan;72(1):25-33. doi: 10.1016/j.jhep.2019.10.006.Siddiqui M.S., Van Natta M. L., Connelly M. A., Vuppalanchi R., Neuschwander-Tetri B.A., Tonascia J., Guy C., Loomba R., Dasarathy S., Wattacheril J., Chalasani N., Sanyal A. J.; NASH CRN. Impact of obeticholic acid on the lipoprotein profile in patients with non-alcoholic steatohepatitis. J Hepatol. 2020 Jan;72(1):25-33. doi: 10.1016/j.jhep.2019.10.006.Simental-Mendía L.E., Simental-Mendía M., Sánchez-García A., Banach M., Serban M. C., Cicero A. F.G., Sahebkar A. Impact of ursodeoxycholic acid on circulating lipid concentrations: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Lipids Health Dis. 2019 Apr 6;18(1):88. doi: 10.1186/s12944-019-1041-4.Simental-Mendía L.E., Simental-Mendía M., Sánchez-García A., Banach M., Serban M. C., Cicero A. F.G., Sahebkar A. Impact of ursodeoxycholic acid on circulating lipid concentrations: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Lipids Health Dis. 2019 Apr 6;18(1):88. doi: 10.1186/s12944-019-1041-4.Ma K., Saha P. K., Chan L., Moore D. D. Farnesoid X receptor is essential for normal glucose homeostasis. J Clin Invest. 2006 Apr;116(4):1102-9. doi: 10.1172/JCI25604.Ma K., Saha P. K., Chan L., Moore D. D. Farnesoid X receptor is essential for normal glucose homeostasis. J Clin Invest. 2006 Apr;116(4):1102-9. doi: 10.1172/JCI25604.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.