References

nogr

Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология

Experimental and Clinical Gastroenterology

1682-8658

«Global Media Technologies»

10.31146/1682-8658-ecg-204-8-56-62

nogr-2129

Research Article

КЛИНИЧЕСКАЯ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

CLINICAL GASTROENTEROLOGY

Молекулярно-генетические аспекты синдрома Жильбера, синдромов Криглера-Найяра I и II типов

Molecular genetic aspects of Gilbert's syndrome, Crigler-Najjar syndromes types I and II

https://orcid.org/0000-0002-9460-6294

Иванова

А. А.

Ivanova

A. A.

ivanova_a_a@mail.ru

https://orcid.org/0000-0002-7165-4496

Максимов

В. Н.

Maksimov

V. N.

noemail@neicon.ru

Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины - филиал Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук»РоссияResearch Institutе of Internal and Preventive Medicine - Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of SciencesRussian Federation

2022

18012023

085662

2023

Иванова А.А., Максимов В.Н.

Ivanova A.A., Maksimov V.N.

Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.

This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.

https://www.nogr.org/jour/article/view/2129

Варианты гена UGT1A1 связаны с нарушением метаболизма билирубина, что клинически выражается в виде синдрома Жильбера (СЖ), синдрома Криглера-Найяра I и II типов, а также повышенной токсичности при приеме ряда лекарственных препаратов (индинавира, иринотекана, атазанавира, сорафениба, тоцилизумаба, белиностата, парацетамола и др.). Общим проявлением этих состояний является неконьюгированная гипербилирубинемия. Наиболее частым вариантом в гене UGT1A1, ассоциированным с СЖ (самой распространенной патологией, обусловленной вариантами гена UGT1A1) является вариант UGT1A1*28 - увеличенное до 7 количество ТА повторов в промоторе гена UGT1A1. Однако, вариант UGT1A1*28 является не единственным вариантом гена, способным вызвать неконьюгированную гипербилирубинемию. Известно, что в азиатской популяции найдены варианты UGT1A*7, UGT1A*6, UGT1A*27, которые также с высокой частотой вызывают СЖ. Для лиц европеоидной расы единственным частым вариантом, вызывающим СЖ, остается вариант UGT1A1*28. При этом даже носительство варианта UGT1A1*28 в гомозиготном состоянии не всегда приводит к появлению клинических симптомов. В то время, как при гетерозиготной форме варианта UGT1A1*28 может наблюдаться высокая неконьюгированная гипербилирубинемия. Таким образом, вероятно, существуют другие молекулярно-генетические маркеры, которые могут объяснить неполную пенетрантность и вариабельную экспрессивность клинических проявлений вариантов гена UGT1A1.

Variants of the UGT1A1 gene are associated with impaired bilirubin metabolism, which is clinically expressed in Gilbert's syndrome (GS), Crigler-Najjar syndrome types I and II, as well as increased toxicity intaking certain drugs (indinavir, irinotecan, atazanavir, sorafenib, tocilizumab, belinostat, and paracetamol). A common manifestation of these conditions is unconjugated hyperbilirubinemia. The most common variant in the UGT1A1 gene associated with GS (the most common pathology caused by UGT1A1 gene variants) is the UGT1A1*28 variant, which is an increased number of TA repeats in the promoter of the UGT1A1 gene up to 7. However, the UGT1A1*28 variant is not the only gene variant capable of causing unconjugated hyperbilirubinemia. It is known that the variants UGT1A*7, UGT1A*6, and UGT1A*27 were found in the Asian population, which also causes GS with a high frequency. For Caucasians, the UGT1A1*28 variant remains the only common variant that causes GS. At the same time, even the carriage of the UGT1A1*28 variant in the homozygous state does not always lead to the appearance of clinical symptoms. While in the heterozygous form of the UGT1A1*28 variant, high unconjugated hyperbilirubinemia can be observed. Thus, other molecular genetic markers probably explain the incomplete penetrance and variable expressivity of the clinical manifestations of the UGT1A1 gene variants

синдром Жильберасиндром Криглера-Найяра I и II типа

Gilbert's syndromeCrigler-Najjar syndrome types I and II

References1

Nadeali Z., Vallian S. UGT1A1 gene linkage analysis: application of polymorphic markers rs4148326/rs4124874 in the Iranian population. Iran J Basic Med Sci. 2017;20(8):880-885. doi: 10.22038/IJBMS.2017.9109.

Bulmer A.C., Bakrania B., Du Toit E. F. et аl. Bilirubin acts as a multipotent guardian of cardiovascular integrity: more than just a radical idea. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2018;315(3): H429-H447. doi: 10.1152/ajpheart.00417.2017.

King D., Armstrong M. J. Overview of Gilbert’s syndrome. Drug Ther Bull. 2019;57(2):27-31. doi: 10.1136/dtb.2018.000028.

Huang M.J., Chen Y. C., Huang Y. Y. et аl. Effect of UDP-glucuronosyltransferase 1A1 activity on risk for developing Gilbert’s syndrome. Kaohsiung J Med Sci. 2019;35(7):432-439. doi: 10.1002/kjm2.12077.

Strassburg C. P. Pharmacogenetics of Gilbert’s syndrome. Pharmacogenomics. 2008;9(6):703-15. doi: 10.2217/14622416.9.6.703.

Schonfeld E.A., Brown R. S. Jr. Genetic Causes of Liver Disease: When to Suspect a Genetic Etiology, Initial Lab Testing, and the Basics of Management. Med Clin North Am. 2019;103(6):991-1003. doi: 10.1016/j.mcna.2019.07.003.

Gailite L., Rots D., Pukite I., et аl. Case report: multiple UGT1A1 gene variants in a patient with Crigler-Najjar syndrome. BMC Pediatr. 2018;18(1):317. doi: 10.1186/s12887-018-1285-6.

Gazzin S., Masutti F., Vitek L., Tiribelli C. The molecular basis of jaundice: An old symptom revisited. Liver Int. 2017;37(8):1094-1102. doi: 10.1111/liv.13351.

Xiang G.Q., Sun F. R., Wang B. Y. [Gilbert’s syndrome: hyperbilirubinemia enemy or friend]. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2021;29(10):1024-1027. Chinese. doi: 10.3760/cma.j.cn501113-20200212-00041.

Kang L.L., Ma Y. J., Zhang H. D. Carbon monoxide breath test assessment of mild hemolysis in Gilbert’s syndrome. Medicine (Baltimore). 2020;99(7): e19109. doi: 10.1097/MD.0000000000019109.

Horsfall L.J., Hardy R., Wong A. et аl. Genetic variation underlying common hereditary hyperbilirubinemia (Gilbert’s syndrome) and respiratory health in the 1946 British birth cohort. J Hepatol. 2014;61(6):1344-51. doi: 10.1016/j.jhep.2014.07.028.

Udomuksorn W., Elliot D. J., Lewis B. C. et аl. Influence of mutations associated with Gilbert and Crigler-Najjar type II syndromes on the glucuronidation kinetics of bilirubin and other UDP-glucuronosyltransferase 1A substrates. Pharmacogenet Genomics. 2007;17(12):1017-29. doi: 10.1097/FPC.0b013e328256b1b6.

Smets F., Dobbelaere D., McKiernan P. et аl. Phase I/II Trial of Liver-derived Mesenchymal Stem Cells in Pediatric Liver-based Metabolic Disorders: A Prospective, Open Label, Multicenter, Partially Randomized, Safety Study of One Cycle of Heterologous Human Adult Liver-derived Progenitor Cells (HepaStem) in Urea Cycle Disorders and Crigler-Najjar Syndrome Patients. Transplantation. 2019;103(9):1903-1915. doi: 10.1097/TP.0000000000002605.

Yang F., Machalz D., Wang S. et аl. A common polymorphic variant of UGT1A5 displays increased activity due to optimized cofactor binding. FEBS Lett. 2018;592(11):1837-1846. doi: 10.1002/1873-3468.13072.

dbGene. UGT1A1 UDP glucuronosyltransferase family 1 member A1 [Homo sapiens (human)] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/54658

Ilchenko LYu, Fedorov IG, Totolyan GG, et al. Hereditary unconjugated hyperbilirubinemia (combination of Crigler-Nayyar syndrome type II and Gilbert’s syndrome). Hepatology and Gastroenterology. 2021;5(1):79-84. (in Russ.) doi: 10.25298/2616-5546-2021-5-1-79-84.@@ Ильченко Л. Ю., Федоров И. Г., Тотолян Г. Г. и др. Наследственная неконъюгированная гипербилирубинемия (сочетание синдрома Криглера-Найяра II типа и синдрома Жильбера). Гепатология и гастроэнтерология. 2021; 5(1):79-84. doi: 10.25298/2616-5546-2021-5-1-79-84

Hsieh T.Y., Shiu T. Y., Huang S. M. et аl. Molecular pathogenesis of Gilbert’s syndrome: decreased TATA-binding protein binding affinity of UGT1A1 gene promoter. Pharmacogenet Genomics. 2007;17(4):229-36. doi: 10.1097/FPC.0b013e328012d0da.

Sidorenko D.V., Nazarov V. D., Volnikova E. G., et al. Dependence of blood biochemical parameters on various genotypes of the UGT1A1 gene associated with gilbert’s syndrome. Klin Lab Diagn. 2022 Feb 23;67(2):69-75. English. doi: 10.51620/0869-2084-2022-67-2-69-75.@@ Сидоренко Д. В., Назаров В. Д., Волникова Е. Г. и др. Зависимость биохимических показателей крови от различных генотипов гена UGT1A1, ассоциированного с синдромом Жильбера. Клиническая лабораторная диагностика. 2022; 67(2): 69-75. doi: 10.51620/0869-2084-2022-67-2-69-75

Steventon G. Uridine diphosphate glucuronosyltransferase 1A1. Xenobiotica. 2020;50(1):64-76. doi: 10.1080/00498254.2019.1617910.

Kringen M.K., Piehler A. P., Grimholt R. M. et аl. Serum bilirubin concentration in healthy adult North Europeans is strictly controlled by the UGT1A1 TA-repeat variants. PLoS One. 2014;9(2): e90248. doi: 10.1371/journal.pone.0090248.

Zhou J., Yang C., Zhu W. et аl. Identification of Genetic Risk Factors for Neonatal Hyperbilirubinemia in Fujian Province, Southeastern China: A Case-Control Study. Biomed Res Int. 2018;2018:7803175. doi: 10.1155/2018/7803175.

Bale G., Avanthi U. S., Padaki N. R. et аl. Incidence and Risk of Gallstone Disease in Gilbert’s Syndrome Patients in Indian Population. J Clin Exp Hepatol. 2018;8(4):362-366. doi: 10.1016/j.jceh.2017.12.006.

Lin R., Wang X., Wang Y. et аl. Association of polymorphisms in four bilirubin metabolism genes with serum bilirubin in three Asian populations. Hum Mutat. 2009;30(4):609-15. doi: 10.1002/humu.20895.

Zhang M., Wang H., Huang Y. et аl.Compound heterozygous UGT1A1*28 and UGT1A1*6 or single homozygous UGT1A1*28 are major genotypes associated with Gilbert’s syndrome in Chinese Han people. Gene. 2021;781:145526. doi: 10.1016/j.gene.2021.145526.

Sugatani J., Yamakawa K., Yoshinari K. et аl. Identification of a defect in the UGT1A1 gene promoter and its association with hyperbilirubinemia. Biochem Biophys Res Commun. 2002;292(2):492-7. doi: 10.1006/bbrc.2002.6683.

Maruo Y., D’Addario C., Mori A. et аl. Two linked polymorphic mutations (A(TA)7TAA and T-3279G) of UGT1A1 as the principal cause of Gilbert syndrome. Hum Genet. 2004;115(6):525-6. doi: 10.1007/s00439-004-1183-x.

Chiddarwar A.S., D’Silva S.Z., Colah R. B. et аl. Genetic Variations in Bilirubin Metabolism Genes and Their Association with Unconjugated Hyperbilirubinemia in Adults. Ann Hum Genet. 2017;81(1):11-19. doi: 10.1111/ahg.12179.

Chen Z., Su D., Ai L. et аl. UGT1A1 sequence variants associated with risk of adult hyperbilirubinemia: a quantitative analysis. Gene. 2014;552(1):32-8. doi: 10.1016/j.gene.2014.09.009.

Gu L., Han Y., Zhang D. et аl. Genetic testing of UGT1A1 in the diagnosis of Gilbert syndrome: The discovery of seven novel variants in the Chinese population. Mol Genet Genomic Med. 2022: e1958. doi: 10.1002/mgg3.1958.

Abdellaoui N., Abdelmoula B., Abdelhedi R. et аl. Novel combined UGT1A1 mutations in Crigler Najjar Syndrome type I. J Clin Lab Anal. 2022;36(6): e24482. doi: 10.1002/jcla.24482.

Ghorbani M.J., Dehghani S. M. Update on a previously reported missense mutation: The c.1160 C>A mutation in the UGT1A1 gene result in Crigler-Najjar syndrome type 1. Mol Genet Genomic Med. 2021;9(11): e1805. doi: 10.1002/mgg3.1805.

Elfar W., Järvinen E., Ji W. et аl. A Novel Pathogenic UGT1A1 Variant in a Sudanese Child with Type 1 Crigler-Najjar Syndrome. Drug Metab Dispos. 2019;47(1):45-48. doi: 10.1124/dmd.118.084368.

Valmiki S., Mandapati K. K., Miriyala L. K.V. et аl. A case report of a novel 22 bp duplication within exon 1 of the UGT1A1 in a Sudanese infant with Crigler-Najjar syndrome type I. BMC Gastroenterol. 2020;20(1):62. doi: 10.1186/s12876-020-01192-4.

Pérez-Solís D., Montes-Zapico B., Rodríguez-Dehli A.C. et аl. Novel UGT1A1 Gene Mutations in a Boy with Crigler-Najjar Syndrome Type II. J Pediatr Genet. 2020;10(4):323-325. doi: 10.1055/s-0040-1714361.

Shi X., Aronson S., Khan A. S., Bosma P. J. A novel UGT1A1 gene mutation causing severe unconjugated hyperbilirubinemia: a case report. BMC Pediatr. 2019;19(1):173. doi: 10.1186/s12887-019-1555-y.

Li W., Yang L., Zhou W., Zhou Y. A novel deletion with two pathogenic variants of UGT1A1 causing Crigler-Najjar syndrome in two unrelated Chinese. Clin Biochem. 2019;71:67-68. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2019.06.013.

Xiong Q.F., Zhou H., Yang Y. F. p.Cys223Tyr mutation causing Crigler-Najjar syndrome type II. JGH Open. 2020;4(5):1009-1011. doi: 10.1002/jgh3.12355.

Marin J.J.G., Serrano M. A., Monte M. J. et аl. Role of Genetic Variations in the Hepatic Handling of Drugs.Int J Mol Sci. 2020;21(8):2884. doi: 10.3390/ijms21082884.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.