nogrЭкспериментальная и клиническая гастроэнтерологияExperimental and Clinical Gastroenterology1682-8658«Global Media Technologies»10.31146/1682-8658-ecg-203-7-21-30nogr-2007Research ArticleПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯLEADING ARTICLEГепатопротекторные пептиды препарата ЛаеннекHepatoprotective peptides of the drug Laennechttps://orcid.org/0000-0002-2659-7998ТоршинИван ЮрьевичTorshinIvan Yu.noemail@neicon.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7663-710XГромоваОльга АлексеевнаGromovaOlga A.unesco.gromova@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-2810-566XТихоноваО. В.TikhonovaOlga V.noemail@neicon.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4532-4274ЗгодаВиктор ГавриловичZgodaViktor G.noemail@neicon.ruФедеральный исследовательский центр «Информатика и управление» Российской академии наук, Институт фармакоинформатикиРоссияFederal Research Center “Informatics and Management”, Russian Academy of SciencesRussian FederationФГБНУ «Научно-исследовательский институт биомедицинской химии им. В. Н. Ореховича»РоссияV. N. Orekhovich Research Institute of Biomedical ChemistryRussian Federation202207102022072130Copyright © Торшин И.Ю., Громова О.А., Тихонова О.В., Згода В.Г., 20222022Торшин И.Ю., Громова О.А., Тихонова О.В., Згода В.Г.Torshin I.Y., Gromova O.A., Tikhonova O.V., Zgoda V.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.nogr.org/jour/article/view/2007

Гидролизаты плаценты человека (ГПЧ) отличаются выраженным гепатопротекторным действием, молекулярные механизмы которого недостаточно изучены. В результате масс-спектрометрического de novo секвенирования и биоинформационного анализа пептидов в составе препарата ГПЧ «Лаеннек» было найдено 27 пептидов, которые (1) поддерживают инозитолфосфат-зависимые сигнальные пути гепатоцитов, (2) активируют таргетные белки RARA, AMPK и (3) ингибируют таргетные белки Notch1, GSK-3, PAK1 и TLR4. Проявляя противовоспалительные, антифибротические, вазодилаторные, антиатеросклеротические и антидиабетические свойства, эти пептиды могут вносить существенный вклад в гепатопротекторные свойства ГПЧ.

Human placenta hydrolysates (HPH) have a pronounced hepatoprotective effect, the molecular mechanisms of which are not well understood. As a result of de novo mass spectrometric sequencing and bioinformatics analysis of peptides, 27 peptides were found in the Laennec HPP preparation, which (1) support inositol phosphate-dependent signaling pathways of hepatocytes, (2) activate the target proteins RARA, AMPK, and (3) inhibit target proteins Notch1, GSK-3, PAK1 and TLR4. By exhibiting anti-inflammatory, antifibrotic, vasodilatory, antiatherosclerotic, and antidiabetic properties, these peptides can make a significant contribution to the hepatoprotective properties of HLP.

гепатопротекциястандартизированные гидролизаты плаценты человекаполипептидный составбиоинформатикахемоинформатикаЛаеннекhepatoprotectionstandardized human placenta hydrolysatespolypeptide compositionbioinformaticschemoinformaticsLaennecReferencesSheka A. C., Adeyi O., Thompson J., Hameed B., Crawford P. A., Ikramuddin S. Nonalcoholic Steatohepatitis: A Review. JAMA. 2020 Mar 24;323(12):1175-1183. doi: 10.1001/jama.2020.2298. PMID: 32207804.Sheka A. C., Adeyi O., Thompson J., Hameed B., Crawford P. A., Ikramuddin S. Nonalcoholic Steatohepatitis: A Review. JAMA. 2020 Mar 24;323(12):1175-1183. doi: 10.1001/jama.2020.2298. PMID: 32207804.Mundi M. S., Velapati S., Patel J., Kellogg T. A., Abu Dayyeh B. K., Hurt R. T. Evolution of NAFLD and Its Management. NutrClinPract. 2020 Feb;35(1):72-84. doi: 10.1002/ncp.10449. PMID: 31840865.Mundi M. S., Velapati S., Patel J., Kellogg T. A., Abu Dayyeh B. K., Hurt R. T. Evolution of NAFLD and Its Management. NutrClinPract. 2020 Feb;35(1):72-84. doi: 10.1002/ncp.10449. PMID: 31840865.Gromova O. A., Torshin I. Yu., Chuchalin A. G., Maksimov V. A. Human placenta hydrolysates: from V. P. Filatov to the present day. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2022;94(3):434-441. (in Russ.) doi: 10.26442/00403660.2022.03.201408 @@Громова О. А., Торшин И. Ю., Чучалин А. Г., Максимов В. А. Гидролизаты плаценты человека: от В. П. Филатова до наших дней. Терапевтический архив. 2022;94(3):434-441. doi: 10.26442/00403660.2022.03.201408Gromova O. A., Torshin I. Yu., Chuchalin A. G., Maksimov V. A. Human placenta hydrolysates: from V. P. Filatov to the present day. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2022;94(3):434-441. (in Russ.) doi: 10.26442/00403660.2022.03.201408 @@Громова О. А., Торшин И. Ю., Чучалин А. Г., Максимов В. А. Гидролизаты плаценты человека: от В. П. Филатова до наших дней. Терапевтический архив. 2022;94(3):434-441. doi: 10.26442/00403660.2022.03.201408Maksimov V. A., Minushkin O. N. Recommendations for the use of human placenta hydrolysate in liver diseases. Experimental and clinical gastroenterology. 2016;136(12):75-77. (in Russ.) @@Максимов В. А., Минушкин О. Н. Рекомендации по применению гидролизата человеческой плаценты при заболеваниях печени. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2016;136(12):75-77.Maksimov V. A., Minushkin O. N. Recommendations for the use of human placenta hydrolysate in liver diseases. Experimental and clinical gastroenterology. 2016;136(12):75-77. (in Russ.) @@Максимов В. А., Минушкин О. Н. Рекомендации по применению гидролизата человеческой плаценты при заболеваниях печени. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2016;136(12):75-77.Lazebnik L. B., Radchenko V. G., Seliverstov P. V., Sitkin S. I., Jadhav S. N. The contemporary understanding of liver fibrosis and approaches to treatment in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Eksp Klin Gastroenterol. 2017;(12):98-109. (in Russ.) @@Лазебник Л. Б., Радченко В. Г., Селиверстов П. В., Ситкин С. И., Джадхав С. Н. Современное представление о фиброзе печени и подходах к его лечению у больных неалкогольным стеатогепатитом Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2017. - № 12 (148). - С. 98-109.Lazebnik L. B., Radchenko V. G., Seliverstov P. V., Sitkin S. I., Jadhav S. N. The contemporary understanding of liver fibrosis and approaches to treatment in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Eksp Klin Gastroenterol. 2017;(12):98-109. (in Russ.) @@Лазебник Л. Б., Радченко В. Г., Селиверстов П. В., Ситкин С. И., Джадхав С. Н. Современное представление о фиброзе печени и подходах к его лечению у больных неалкогольным стеатогепатитом Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2017. - № 12 (148). - С. 98-109.Lazebnik L. B., Radchenko V. G., Dzhadhav S. N., Sitkin S. I., Seliverstov P. V. Systemic inflammation and non-alcoholic fatty liver disease. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2019;165(5): 29-41. (In Russ.) doi: 10.31146/1682-8658-ecg-165-5-29-41 @@Лазебник Л. Б., Радченко В. Г., Джадхав С. Н., Ситкин С. И., Селиверстов П. В. Системное воспаление и неалкогольная жировая болезнь печени. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2019;165(5): 29-41. doi: 10.31146/1682-8658-ecg-165-5-29-41.Lazebnik L. B., Radchenko V. G., Dzhadhav S. N., Sitkin S. I., Seliverstov P. V. Systemic inflammation and non-alcoholic fatty liver disease. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2019;165(5): 29-41. (In Russ.) doi: 10.31146/1682-8658-ecg-165-5-29-41 @@Лазебник Л. Б., Радченко В. Г., Джадхав С. Н., Ситкин С. И., Селиверстов П. В. Системное воспаление и неалкогольная жировая болезнь печени. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2019;165(5): 29-41. doi: 10.31146/1682-8658-ecg-165-5-29-41.Gromova O. A., Torshin I. Yu., Zgoda V. F., Tomilova I. К. Molecular mechanisms of action of Laennec against development of metabolic syndrome and obesity. Therapy. 2017; 5(15):73-83. (in Russ.) @@О. А. Громова, И. Ю. Торшин, В. Ф. Згода, И. К. Томилова. Молекулярные механизмы действия препарата Лаеннек против формирования метаболического синдрома и ожирения. Терапия, 2017, 5(15):73-83.Gromova O. A., Torshin I. Yu., Zgoda V. F., Tomilova I. К. Molecular mechanisms of action of Laennec against development of metabolic syndrome and obesity. Therapy. 2017; 5(15):73-83. (in Russ.) @@О. А. Громова, И. Ю. Торшин, В. Ф. Згода, И. К. Томилова. Молекулярные механизмы действия препарата Лаеннек против формирования метаболического синдрома и ожирения. Терапия, 2017, 5(15):73-83.Gromova O. A., Torshin I. Yu., Maksimov V. A., Chuchalin A. G., Zgoda V. G., Gromov А. N., Tikhonova O. V. Peptides contained in the composition of Laennec that contribute to the treatment of hyperferritinemia and iron overload disorders. FARMAKOEKONOMIKA. Modern Pharmacoeconomics and Pharmacoepidemiology. 2020;13(4):413-425. (In Russ.) doi: 10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2020.070 @@Громова О. А., Торшин И. Ю., Максимов В. А., Чучалин А. Г., Згода В. Г., Тихонова О. В. Пептиды в составе препарата Лаеннек, способствующие устранению гиперферритинемии и перегрузки железом. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная Фармакоэкономика и Фармакоэпидемиология. 2020; 13 (4): 413-425. doi: 10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2020.070Gromova O. A., Torshin I. Yu., Maksimov V. A., Chuchalin A. G., Zgoda V. G., Gromov А. N., Tikhonova O. V. Peptides contained in the composition of Laennec that contribute to the treatment of hyperferritinemia and iron overload disorders. FARMAKOEKONOMIKA. Modern Pharmacoeconomics and Pharmacoepidemiology. 2020;13(4):413-425. (In Russ.) doi: 10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2020.070 @@Громова О. А., Торшин И. Ю., Максимов В. А., Чучалин А. Г., Згода В. Г., Тихонова О. В. Пептиды в составе препарата Лаеннек, способствующие устранению гиперферритинемии и перегрузки железом. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная Фармакоэкономика и Фармакоэпидемиология. 2020; 13 (4): 413-425. doi: 10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2020.070Torshin I. Yu., Gromova O. A., Dibrova E. A., et al. [Peptides in the composition of the drug Laennec, potentiating its antiviral effects in the treatment of atopic dermatitis of herpes infection]. Rossiyskiy allergologicheskiy zhurnal. 2018; 15 (1-1): 82-90. (in Russ.) doi: 10.36691/rja191 @@Торшин И. Ю., Громова О. А., Диброва Е. А. и др. Пептиды в составе препарата Лаеннек, потенцирующие его антивирусные эффекты в лечении атопического дерматита герпетической инфекции. Российский аллергологический журнал. 2018; 15 (1-1): 82-90. doi: 10.36691/rja191Torshin I. Yu., Gromova O. A., Dibrova E. A., et al. [Peptides in the composition of the drug Laennec, potentiating its antiviral effects in the treatment of atopic dermatitis of herpes infection]. Rossiyskiy allergologicheskiy zhurnal. 2018; 15 (1-1): 82-90. (in Russ.) doi: 10.36691/rja191 @@Торшин И. Ю., Громова О. А., Диброва Е. А. и др. Пептиды в составе препарата Лаеннек, потенцирующие его антивирусные эффекты в лечении атопического дерматита герпетической инфекции. Российский аллергологический журнал. 2018; 15 (1-1): 82-90. doi: 10.36691/rja191Torshin I. Yu., Rudakov K. V.Combinatorial analysis of the solvability properties of the problems of recognition and completeness of algorithmic models. Part 1: factorization approach. Pattern Recognition and Image Analysis (Advances in Mathematical Theory and Applications). 2017; 27 (1): 16-28. (in Russ.)Torshin I. Yu., Rudakov K. V.Combinatorial analysis of the solvability properties of the problems of recognition and completeness of algorithmic models. Part 1: factorization approach. Pattern Recognition and Image Analysis (Advances in Mathematical Theory and Applications). 2017; 27 (1): 16-28. (in Russ.)Torshin I. Yu., Rudakov K. V.Combinatorial analysis of the solvability properties of the problems of recognition and completeness of algorithmic models. Part 2: metric approach within the framework of the theory of classification of feature values. Pattern Recognition and Image Analysis (Advances in Mathematical Theory and Applications). 2017; 27 (2): 184-199. (in Russ.)Torshin I. Yu., Rudakov K. V.Combinatorial analysis of the solvability properties of the problems of recognition and completeness of algorithmic models. Part 2: metric approach within the framework of the theory of classification of feature values. Pattern Recognition and Image Analysis (Advances in Mathematical Theory and Applications). 2017; 27 (2): 184-199. (in Russ.)Torshin I. Yu. Optimal dictionaries of the final information on the basis of the solvability criterion and their applications in bioinformatics. Pattern Recognition and Image Analysis (Advances in Mathematical Theory and Applications). 2013; 23 (2): 319-327. (in Russ.)Torshin I. Yu. Optimal dictionaries of the final information on the basis of the solvability criterion and their applications in bioinformatics. Pattern Recognition and Image Analysis (Advances in Mathematical Theory and Applications). 2013; 23 (2): 319-327. (in Russ.)Torshin I. Yu., Rudakov K. V. On the Procedures of Generation of Numerical Features Over Partitions of Sets of Objects in the Problem of Predicting Numerical Target Variables. Pattern Recognition and Image Analysis. 2019; 29 (4): 654-667. (in Russ.) doi: 10.1134/S1054661819040175.Torshin I. Yu., Rudakov K. V. On the Procedures of Generation of Numerical Features Over Partitions of Sets of Objects in the Problem of Predicting Numerical Target Variables. Pattern Recognition and Image Analysis. 2019; 29 (4): 654-667. (in Russ.) doi: 10.1134/S1054661819040175.Torshin I. Yu., Rudakov K. V. On the application of the combinatorial theory of solvability to the analysis of chemographs. Part 1: Fundamentals of modern chemical bonding theory and the concept of the chemograph. Pattern Recognit. Image Anal. 24, 11-23 (2014). doi: 10.1134/S1054661814010209Torshin I. Yu., Rudakov K. V. On the application of the combinatorial theory of solvability to the analysis of chemographs. Part 1: Fundamentals of modern chemical bonding theory and the concept of the chemograph. Pattern Recognit. Image Anal. 24, 11-23 (2014). doi: 10.1134/S1054661814010209Ma J. N., Currier E. A., Essex A., Feddock M., Spalding T. A., Nash N. R., Brann M. R., Burstein E. S. Discovery of novel peptide/receptor interactions: identification of PHM-27 as a potent agonist of the human calcitonin receptor. Biochem Pharmacol. 2004 Apr 1;67(7):1279-84. doi: 10.1016/j.bcp.2003.11.008. PMID: 15013843.Ma J. N., Currier E. A., Essex A., Feddock M., Spalding T. A., Nash N. R., Brann M. R., Burstein E. S. Discovery of novel peptide/receptor interactions: identification of PHM-27 as a potent agonist of the human calcitonin receptor. Biochem Pharmacol. 2004 Apr 1;67(7):1279-84. doi: 10.1016/j.bcp.2003.11.008. PMID: 15013843.Kelley S. L., Lukk T., Nair S. K., Tapping R. I. The crystal structure of human soluble CD14 reveals a bent solenoid with a hydrophobic amino-terminal pocket. J Immunol. 2013 Feb 1;190(3):1304-11. doi: 10.4049/jimmunol.1202446. PMID: 23264655Kelley S. L., Lukk T., Nair S. K., Tapping R. I. The crystal structure of human soluble CD14 reveals a bent solenoid with a hydrophobic amino-terminal pocket. J Immunol. 2013 Feb 1;190(3):1304-11. doi: 10.4049/jimmunol.1202446. PMID: 23264655Torshin I. Yu., Lila A. M., Gromova O. A. Hepatoprotective effects of chondroitin sulfate and glucosamine sulfate. FARMAKOEKONOMIKA. Modern Pharmacoeconomics and Pharmacoepidemiology. 2021;14(4):537-547. (In Russ.) doi: 10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2021.112 @@Торшин И. Ю., Лила А. М., Громова О. А. Гепатопротекторные эффекты хондроитина сульфата и глюкозамина сульфата. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2021; 14 (4): 515-525. doi: 10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2021.112Torshin I. Yu., Lila A. M., Gromova O. A. Hepatoprotective effects of chondroitin sulfate and glucosamine sulfate. FARMAKOEKONOMIKA. Modern Pharmacoeconomics and Pharmacoepidemiology. 2021;14(4):537-547. (In Russ.) doi: 10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2021.112 @@Торшин И. Ю., Лила А. М., Громова О. А. Гепатопротекторные эффекты хондроитина сульфата и глюкозамина сульфата. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2021; 14 (4): 515-525. doi: 10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2021.112Torshin I. Yu., Gromova O. A., Lila A. M., et al. Toll-like receptors as a part of osteoarthritis pathophysiology: anti-inflammatory, analgesic and neuroprotective effects. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2021;13(4):123-129. (in Russ.) doi: 10.14412/2074-2711-2021-4-123-12 @@Торшин И. Ю., Громова О. А., Лила А. М., Алексеева Л. И., Таскина Е. А. Толл-подобные рецепторы как компонент патофизиологии остеоартрита: противовоспалительное, анальгетическое и нейропротекторное действие. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2021. Т. 13. № 4. С. 123-129.Torshin I. Yu., Gromova O. A., Lila A. M., et al. Toll-like receptors as a part of osteoarthritis pathophysiology: anti-inflammatory, analgesic and neuroprotective effects. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2021;13(4):123-129. (in Russ.) doi: 10.14412/2074-2711-2021-4-123-12 @@Торшин И. Ю., Громова О. А., Лила А. М., Алексеева Л. И., Таскина Е. А. Толл-подобные рецепторы как компонент патофизиологии остеоартрита: противовоспалительное, анальгетическое и нейропротекторное действие. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2021. Т. 13. № 4. С. 123-129.Gromova O. A., Torshin I. Yu. Micronutrients and reproductive health. Management. 2nd edition revised and enlarged. Moscow. GEOTAR-Media, 2022, 832 pp., (in Russ.) ISBN 978-5-9704-6786-2. @@Громова О. А., Торшин И. Ю. Микронутриенты и репродуктивное здоровье. Руководство. 2-е издание переработанное и дополненное. ГЭОТАР-Медиа, 2022, 832 c., ISBN 978-5-9704-6786-2.Gromova O. A., Torshin I. Yu. Micronutrients and reproductive health. Management. 2nd edition revised and enlarged. Moscow. GEOTAR-Media, 2022, 832 pp., (in Russ.) ISBN 978-5-9704-6786-2. @@Громова О. А., Торшин И. Ю. Микронутриенты и репродуктивное здоровье. Руководство. 2-е издание переработанное и дополненное. ГЭОТАР-Медиа, 2022, 832 c., ISBN 978-5-9704-6786-2.Gromova O. A., Torshin I. Yu., Volkov A. Yu., Smarygin S. N., Nazarenko O. A., Karimova I. M. Laennec drug: elemental composition and pharmacological action. Plastic surgery and cosmetology. 2011. No. 2, pp. 327-333. (in Russ.) @@Громова О. А., Торшин И. Ю., Волков А. Ю., Смарыгин С. Н., Назаренко О. А., Каримова И. М. Препарат Лаеннек: элементный состав и фармакологическое действие. Пластическая хирургия и косметология. 2011. № 2. С. 327-333.Gromova O. A., Torshin I. Yu., Volkov A. Yu., Smarygin S. N., Nazarenko O. A., Karimova I. M. Laennec drug: elemental composition and pharmacological action. Plastic surgery and cosmetology. 2011. No. 2, pp. 327-333. (in Russ.) @@Громова О. А., Торшин И. Ю., Волков А. Ю., Смарыгин С. Н., Назаренко О. А., Каримова И. М. Препарат Лаеннек: элементный состав и фармакологическое действие. Пластическая хирургия и косметология. 2011. № 2. С. 327-333.Zhao H., Wang Y., Guo M., Fei D., Mu M., Yu H., Xing M. Hepatoprotective effects of zinc (II) via cytochrome P-450/reactive oxygen species and canonical apoptosis pathways after arsenite waterborne exposure in common carp. Chemosphere. 2019 Dec;236:124869. doi: 10.1016/j.chemosphere.2019.124869. Epub 2019 Sep 14. PMID: 31549675.Zhao H., Wang Y., Guo M., Fei D., Mu M., Yu H., Xing M. Hepatoprotective effects of zinc (II) via cytochrome P-450/reactive oxygen species and canonical apoptosis pathways after arsenite waterborne exposure in common carp. Chemosphere. 2019 Dec;236:124869. doi: 10.1016/j.chemosphere.2019.124869. Epub 2019 Sep 14. PMID: 31549675.Zhang M., Wu P., Li M., Guo Y., Tian T., Liao X., Tan S. Inhibition of Notch1 signaling reduces hepatocyte injury in nonalcoholic fatty liver disease via autophagy. Biochem Biophys Res Commun. 2021 Apr 2;547:131-138. doi: 10.1016/j.bbrc.2021.02.039. Epub 2021 Feb 17. PMID: 33610041Zhang M., Wu P., Li M., Guo Y., Tian T., Liao X., Tan S. Inhibition of Notch1 signaling reduces hepatocyte injury in nonalcoholic fatty liver disease via autophagy. Biochem Biophys Res Commun. 2021 Apr 2;547:131-138. doi: 10.1016/j.bbrc.2021.02.039. Epub 2021 Feb 17. PMID: 33610041Cordle J., Johnson S., Tay J. Z., Roversi P., Wilkin M. B., de Madrid B. H., Shimizu H., Jensen S., Whiteman P., Jin B., Redfield C., Baron M., Lea S. M., Handford P. A. A conserved face of the Jagged/Serrate DSL domain is involved in Notch trans-activation and cis-inhibition. Nat Struct Mol Biol. 2008 Aug;15(8):849-57. doi: 10.1038/nsmb.1457. Epub 2008 Jul 27. PMID: 18660822Cordle J., Johnson S., Tay J. Z., Roversi P., Wilkin M. B., de Madrid B. H., Shimizu H., Jensen S., Whiteman P., Jin B., Redfield C., Baron M., Lea S. M., Handford P. A. A conserved face of the Jagged/Serrate DSL domain is involved in Notch trans-activation and cis-inhibition. Nat Struct Mol Biol. 2008 Aug;15(8):849-57. doi: 10.1038/nsmb.1457. Epub 2008 Jul 27. PMID: 18660822Kulic L., Walter J., Multhaup G., Teplow D. B., Baumeister R., Romig H., Capell A., Steiner H., Haass C. Separation of presenilin function in amyloid beta-peptide generation and endoproteolysis of Notch. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000 May 23;97(11):5913-8. doi: 10.1073/pnas.100049897. PMID: 10811883Kulic L., Walter J., Multhaup G., Teplow D. B., Baumeister R., Romig H., Capell A., Steiner H., Haass C. Separation of presenilin function in amyloid beta-peptide generation and endoproteolysis of Notch. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000 May 23;97(11):5913-8. doi: 10.1073/pnas.100049897. PMID: 10811883Santos N. C., Kim K. H. Activity of retinoic acid receptor-alpha is directly regulated at its protein kinase A sites in response to follicle-stimulating hormone signaling. Endocrinology. 2010 May;151(5):2361-72. doi: 10.1210/en.2009-1338. Epub 2010 Mar 9. PMID: 20215566Santos N. C., Kim K. H. Activity of retinoic acid receptor-alpha is directly regulated at its protein kinase A sites in response to follicle-stimulating hormone signaling. Endocrinology. 2010 May;151(5):2361-72. doi: 10.1210/en.2009-1338. Epub 2010 Mar 9. PMID: 20215566Melis M., Tang X. H., Trasino S. E., Gudas L. J. Retinoids in the Pathogenesis and Treatment of Liver Diseases. Nutrients. 2022 Mar 31;14(7):1456. doi: 10.3390/nu14071456. PMID: 35406069Melis M., Tang X. H., Trasino S. E., Gudas L. J. Retinoids in the Pathogenesis and Treatment of Liver Diseases. Nutrients. 2022 Mar 31;14(7):1456. doi: 10.3390/nu14071456. PMID: 35406069Khurana S., Chakraborty S., Lam M., Liu Y., Su Y. T., Zhao X., Saleem M. A., Mathieson P. W., Bruggeman L. A., Kao H. Y. Familial focal segmental glomerulosclerosis (FSGS)-linked α-actinin 4 (ACTN4) protein mutants lose ability to activate transcription by nuclear hormone receptors. J Biol Chem. 2012 Apr 6;287(15):12027-35. doi: 10.1074/jbc.M112.345421. Epub 2012 Feb 17. PMID: 22351778Khurana S., Chakraborty S., Lam M., Liu Y., Su Y. T., Zhao X., Saleem M. A., Mathieson P. W., Bruggeman L. A., Kao H. Y. Familial focal segmental glomerulosclerosis (FSGS)-linked α-actinin 4 (ACTN4) protein mutants lose ability to activate transcription by nuclear hormone receptors. J Biol Chem. 2012 Apr 6;287(15):12027-35. doi: 10.1074/jbc.M112.345421. Epub 2012 Feb 17. PMID: 22351778Cho Y. S., Kim E. J., Park U. H., Sin H. S., Um S. J. Additional sex comb-like 1 (ASXL1), in cooperation with SRC-1, acts as a ligand-dependent coactivator for retinoic acid receptor. J Biol Chem. 2006 Jun 30;281(26):17588-98. doi: 10.1074/jbc.M512616200. Epub 2006 Apr 10. PMID: 16606617Cho Y. S., Kim E. J., Park U. H., Sin H. S., Um S. J. Additional sex comb-like 1 (ASXL1), in cooperation with SRC-1, acts as a ligand-dependent coactivator for retinoic acid receptor. J Biol Chem. 2006 Jun 30;281(26):17588-98. doi: 10.1074/jbc.M512616200. Epub 2006 Apr 10. PMID: 16606617Boutchueng-Djidjou M., Collard-Simard G., Fortier S., Hébert S. S., Kelly I., Landry C. R., Faure R. L. The last enzyme of the de novo purine synthesis pathway 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide formyltransferase/IMP cyclohydrolase (ATIC) plays a central role in insulin signaling and the Golgi/endosomes protein network. Mol Cell Proteomics. 2015 Apr;14(4):1079-92. doi: 10.1074/mcp.M114.047159. Epub 2015 Feb 16. PMID: 25687571Boutchueng-Djidjou M., Collard-Simard G., Fortier S., Hébert S. S., Kelly I., Landry C. R., Faure R. L. The last enzyme of the de novo purine synthesis pathway 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide formyltransferase/IMP cyclohydrolase (ATIC) plays a central role in insulin signaling and the Golgi/endosomes protein network. Mol Cell Proteomics. 2015 Apr;14(4):1079-92. doi: 10.1074/mcp.M114.047159. Epub 2015 Feb 16. PMID: 25687571McDonald A., Fogarty S., Leclerc I., Hill E. V., Hardie D. G., Rutter G. A. Cell-wide analysis of secretory granule dynamics in three dimensions in living pancreatic beta-cells: evidence against a role for AMPK-dependent phosphorylation of KLC1 at Ser517/Ser520 in glucose-stimulated insulin granule movement. Biochem Soc Trans. 2010 Feb;38(Pt 1):205-8. doi: 10.1042/BST0380205. PMID: 20074060McDonald A., Fogarty S., Leclerc I., Hill E. V., Hardie D. G., Rutter G. A. Cell-wide analysis of secretory granule dynamics in three dimensions in living pancreatic beta-cells: evidence against a role for AMPK-dependent phosphorylation of KLC1 at Ser517/Ser520 in glucose-stimulated insulin granule movement. Biochem Soc Trans. 2010 Feb;38(Pt 1):205-8. doi: 10.1042/BST0380205. PMID: 20074060Liang Z., Li T., Jiang S., Xu J., Di W., Yang Z., Hu W., Yang Y. AMPK: a novel target for treating hepatic fibrosis. Oncotarget. 2017 Jul 19;8(37):62780-62792. doi: 10.18632/oncotarget.19376. eCollection 2017 Sep 22. PMID: 28977988Liang Z., Li T., Jiang S., Xu J., Di W., Yang Z., Hu W., Yang Y. AMPK: a novel target for treating hepatic fibrosis. Oncotarget. 2017 Jul 19;8(37):62780-62792. doi: 10.18632/oncotarget.19376. eCollection 2017 Sep 22. PMID: 28977988Tanabe H., Fujii Y., Okada-Iwabu M., Iwabu M., et al. Crystal structures of the human adiponectin receptors. Nature. 2015 Apr 16;520(7547):312-316. doi: 10.1038/nature14301. Epub 2015 Apr 8. PMID: 25855295Tanabe H., Fujii Y., Okada-Iwabu M., Iwabu M., et al. Crystal structures of the human adiponectin receptors. Nature. 2015 Apr 16;520(7547):312-316. doi: 10.1038/nature14301. Epub 2015 Apr 8. PMID: 25855295Tabata M., Rodgers J. T., Hall J. A., Lee Y., Jedrychowski M. P., Gygi S. P., Puigserver P. Cdc2-like kinase 2 suppresses hepatic fatty acid oxidation and ketogenesis through disruption of the PGC-1α and MED1 complex. Diabetes. 2014 May;63(5):1519-32. doi: 10.2337/db13-1304. Epub 2014 Jan 23. PMID: 24458359Tabata M., Rodgers J. T., Hall J. A., Lee Y., Jedrychowski M. P., Gygi S. P., Puigserver P. Cdc2-like kinase 2 suppresses hepatic fatty acid oxidation and ketogenesis through disruption of the PGC-1α and MED1 complex. Diabetes. 2014 May;63(5):1519-32. doi: 10.2337/db13-1304. Epub 2014 Jan 23. PMID: 24458359Zhou H., Di Palma S., Preisinger C., Peng M., Polat A. N., Heck A. J., Mohammed S. Toward a comprehensive characterization of a human cancer cell phosphoproteome. J Proteome Res. 2013 Jan 4;12(1):260-71. doi: 10.1021/pr300630k. Epub 2012 Dec 18. PMID: 23186163Zhou H., Di Palma S., Preisinger C., Peng M., Polat A. N., Heck A. J., Mohammed S. Toward a comprehensive characterization of a human cancer cell phosphoproteome. J Proteome Res. 2013 Jan 4;12(1):260-71. doi: 10.1021/pr300630k. Epub 2012 Dec 18. PMID: 23186163Ravichandran L. V., Chen H., Li Y., Quon M. J. Phosphorylation of PTP1B at Ser(50) by Akt impairs its ability to dephosphorylate the insulin receptor. Mol Endocrinol. 2001 Oct;15(10):1768-80. doi: 10.1210/mend.15.10.0711. PMID: 11579209Ravichandran L. V., Chen H., Li Y., Quon M. J. Phosphorylation of PTP1B at Ser(50) by Akt impairs its ability to dephosphorylate the insulin receptor. Mol Endocrinol. 2001 Oct;15(10):1768-80. doi: 10.1210/mend.15.10.0711. PMID: 11579209Jho E.h., Lomvardas S., Costantini F. A GSK3beta phosphorylation site in axin modulates interaction with beta-catenin and Tcf-mediated gene expression. Biochem Biophys Res Commun. 1999 Dec 9;266(1):28-35. doi: 10.1006/bbrc.1999.1760. PMID: 10581160.Jho E.h., Lomvardas S., Costantini F. A GSK3beta phosphorylation site in axin modulates interaction with beta-catenin and Tcf-mediated gene expression. Biochem Biophys Res Commun. 1999 Dec 9;266(1):28-35. doi: 10.1006/bbrc.1999.1760. PMID: 10581160.Rao R., Hao C. M., Redha R., Wasserman D. H., McGuinness O. P., Breyer M. D. Glycogen synthase kinase 3 inhibition improves insulin-stimulated glucose metabolism but not hypertension in high-fat-fed C57BL/6J mice. Diabetologia. 2007 Feb;50(2):452-60. doi: 10.1007/s00125-006-0552-5. Epub 2006 Dec 7. PMID: 17151860.Rao R., Hao C. M., Redha R., Wasserman D. H., McGuinness O. P., Breyer M. D. Glycogen synthase kinase 3 inhibition improves insulin-stimulated glucose metabolism but not hypertension in high-fat-fed C57BL/6J mice. Diabetologia. 2007 Feb;50(2):452-60. doi: 10.1007/s00125-006-0552-5. Epub 2006 Dec 7. PMID: 17151860.Li Y., Lin Y., Han X., Li W., Yan W., Ma Y., Lu X., Huang X., Bai R., Zhang H. GSK3 inhibitor ameliorates steatosis through the modulation of mitochondrial dysfunction in hepatocytes of obese patients. iScience. 2021 Feb 6;24(3):102149. doi: 10.1016/j.isci.2021.102149. PMID: 33665568Li Y., Lin Y., Han X., Li W., Yan W., Ma Y., Lu X., Huang X., Bai R., Zhang H. GSK3 inhibitor ameliorates steatosis through the modulation of mitochondrial dysfunction in hepatocytes of obese patients. iScience. 2021 Feb 6;24(3):102149. doi: 10.1016/j.isci.2021.102149. PMID: 33665568Heyd F., Lynch K. W. Phosphorylation-dependent regulation of PSF by GSK3 controls CD45 alternative splicing. Mol Cell. 2010 Oct 8;40(1):126-37. doi: 10.1016/j.molcel.2010.09.013. PMID: 20932480Heyd F., Lynch K. W. Phosphorylation-dependent regulation of PSF by GSK3 controls CD45 alternative splicing. Mol Cell. 2010 Oct 8;40(1):126-37. doi: 10.1016/j.molcel.2010.09.013. PMID: 20932480van Noort M., van de Wetering M., Clevers H. Identification of two novel regulated serines in the N terminus of beta-catenin. Exp Cell Res. 2002 Jun 10;276(2):264-72. doi: 10.1006/excr.2002.5520. PMID: 12027456van Noort M., van de Wetering M., Clevers H. Identification of two novel regulated serines in the N terminus of beta-catenin. Exp Cell Res. 2002 Jun 10;276(2):264-72. doi: 10.1006/excr.2002.5520. PMID: 12027456Gauthier E., Rahuel C., Wautier M. P., et al. Protein kinase A-dependent phosphorylation of Lutheran/basal cell adhesion molecule glycoprotein regulates cell adhesion to laminin alpha5. J Biol Chem. 2005 Aug 26;280(34):30055-62. doi: 10.1074/jbc.M503293200. Epub 2005 Jun 23. PMID: 15975931Gauthier E., Rahuel C., Wautier M. P., et al. Protein kinase A-dependent phosphorylation of Lutheran/basal cell adhesion molecule glycoprotein regulates cell adhesion to laminin alpha5. J Biol Chem. 2005 Aug 26;280(34):30055-62. doi: 10.1074/jbc.M503293200. Epub 2005 Jun 23. PMID: 15975931Zhou H., Di Palma S., Preisinger C., Peng M., Polat A. N., Heck A. J., Mohammed S. Toward a comprehensive characterization of a human cancer cell phosphoproteome. J Proteome Res. 2013 Jan 4;12(1):260-71. doi: 10.1021/pr300630k. PMID: 23186163.Zhou H., Di Palma S., Preisinger C., Peng M., Polat A. N., Heck A. J., Mohammed S. Toward a comprehensive characterization of a human cancer cell phosphoproteome. J Proteome Res. 2013 Jan 4;12(1):260-71. doi: 10.1021/pr300630k. PMID: 23186163.Nakamura A, Naito M, Arai H, Fujita N. Mitotic phosphorylation of Aki1 at Ser208 by cyclin B1-Cdk1 complex. Biochem Biophys Res Commun. 2010 Mar 19;393(4):872-6. doi: 10.1016/j.bbrc.2010.02.103. Epub 2010 Feb 18. PMID: 20171170Nakamura A, Naito M, Arai H, Fujita N. Mitotic phosphorylation of Aki1 at Ser208 by cyclin B1-Cdk1 complex. Biochem Biophys Res Commun. 2010 Mar 19;393(4):872-6. doi: 10.1016/j.bbrc.2010.02.103. Epub 2010 Feb 18. PMID: 20171170Liu Y., Li J., Liao L., Huang H., Fan S., Fu R., Huang J., Shi C., Yu L., Chen K. X., Zhang Y. Y., Luo C., Li G. M. Cyclin-dependent kinase inhibitor roscovitine attenuates liver inflammation and fibrosis by influencing initiating steps of liver injury. Clin Sci (Lond). 2021 Apr 16;135(7):925-941. doi: 10.1042/CS20201111. PMID: 33786590.Liu Y., Li J., Liao L., Huang H., Fan S., Fu R., Huang J., Shi C., Yu L., Chen K. X., Zhang Y. Y., Luo C., Li G. M. Cyclin-dependent kinase inhibitor roscovitine attenuates liver inflammation and fibrosis by influencing initiating steps of liver injury. Clin Sci (Lond). 2021 Apr 16;135(7):925-941. doi: 10.1042/CS20201111. PMID: 33786590.Daub H., Olsen J. V., Bairlein M., Gnad F., Oppermann F. S., Körner R., Greff Z., Kéri G., Stemmann O., Mann M. Kinase-selective enrichment enables quantitative phosphoproteomics of the kinome across the cell cycle. Mol Cell. 2008 Aug 8;31(3):438-48. doi: 10.1016/j.molcel.2008.07.007. PMID: 18691976Daub H., Olsen J. V., Bairlein M., Gnad F., Oppermann F. S., Körner R., Greff Z., Kéri G., Stemmann O., Mann M. Kinase-selective enrichment enables quantitative phosphoproteomics of the kinome across the cell cycle. Mol Cell. 2008 Aug 8;31(3):438-48. doi: 10.1016/j.molcel.2008.07.007. PMID: 18691976Martin K., Pritchett J., Mullan A., et al. PAK1 represents a novel therapeutic target for urgently needed anti-fibrotic drug development in liver fibrosis. 2018, pp. 920-924.Martin K., Pritchett J., Mullan A., et al. PAK1 represents a novel therapeutic target for urgently needed anti-fibrotic drug development in liver fibrosis. 2018, pp. 920-924.Dephoure N., Zhou C., Villén J., Beausoleil S. A., Bakalarski C. E., Elledge S. J., Gygi S. P. A quantitative atlas of mitotic phosphorylation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Aug 5;105(31):10762-7. doi: 10.1073/pnas.0805139105. Epub 2008 Jul 31. PMID: 18669648Dephoure N., Zhou C., Villén J., Beausoleil S. A., Bakalarski C. E., Elledge S. J., Gygi S. P. A quantitative atlas of mitotic phosphorylation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Aug 5;105(31):10762-7. doi: 10.1073/pnas.0805139105. Epub 2008 Jul 31. PMID: 18669648Oppermann F. S., Gnad F., Olsen J. V., Hornberger R., Greff Z., Kéri G., Mann M., Daub H. Large-scale proteomics analysis of the human kinome. Mol Cell Proteomics. 2009 Jul;8(7):1751-64. doi: 10.1074/mcp.M800588-MCP200. PMID: 19369195Oppermann F. S., Gnad F., Olsen J. V., Hornberger R., Greff Z., Kéri G., Mann M., Daub H. Large-scale proteomics analysis of the human kinome. Mol Cell Proteomics. 2009 Jul;8(7):1751-64. doi: 10.1074/mcp.M800588-MCP200. PMID: 19369195

The authors declare that there are no conflicts of interest present.