References

nogr

Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология

Experimental and Clinical Gastroenterology

1682-8658

«Global Media Technologies»

10.31146/1682-8658-ecg-196-12-125-133

nogr-1808

Research Article

ОБЗОР

REVIEW

Хронический панкреатит и микробиом кишечника у взрослых и детей: не только СИБР, но и дисбиоз толстой кишки имеет клиническое значение

Chronic pancreatitis and the intestinal microbiome in adults and children: Not only SIBO but also gut dysbiosis has clinical significance

https://orcid.org/0000-0003-0331-0963

Ситкин

С. И.

Sitkin

S. I.

Ситкин Станислав Игоревич, канд. мед. наук, зав. НИГ эпигенетики и метагеномики Института перинатологии и педиатрии; доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии им. С. М. Рысса; ведущий научный сотрудник научной группы «Метаболомика неинфекционных заболеваний»Scopus ID: 6603071466

197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2191015, Санкт-Петербург, Кирочная ул., д. 41197376, Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, 12

Stanislav I. Sitkin, Ph.D., Dr.med., Head of the Epigenetics & Metagenomics Research Group of the Institute of Perinatology and Pediatrics; Associate Professor of the Department of Internal Medicine Propaedeutics, Gastroenterology and Dietetics n. a. S. M. Ryss; Leading Researcher, Non-Infectious Disease Metabolomics GroupScopus ID: 6603071466

197341, St. Petersburg, Akkuratova St., 2 191015, St. Petersburg, Kirochnaya St., 41 197376, St. Petersburg, Akad. Pavlov St., 12

drsitkin@gmail.com

https://orcid.org/0000-0001-9948-7303

Первунина

Т. М.

Pervunina

T. M.

Первунина Татьяна Михайловна, д-р мед. наук, директор Института перинатологии и педиатрии

197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2

Tatiana M. Pervunina, Ph.D., Dr. Med.Sc., Director of the Institute of Perinatology and Pediatrics;

197341, St. Petersburg, Akkuratova St., 2

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Институт экспериментальной медицины»РоссияAlmazov National Medical Research Centre; North-Western state medical University named after I. I. Mechnikov; Institute of Experimental MedicineRussian Federation

2021

16012022

012125133

2022

Ситкин С.И., Первунина Т.М.

Sitkin S.I., Pervunina T.M.

Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.

This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.

https://www.nogr.org/jour/article/view/1808

Хронический панкреатит сопровождается как синдромом избыточного бактериального роста, так и дисбиозом микробиоты толстой кишки. Наиболее типичными изменениями микробиоты толстой кишки при хроническом панкреатите являются уменьшение микробного разнообразия, увеличение представленности Proteobacteria, снижение представленности Bacteroidetes, Actinobacteria и Firmicutes, особенно бутират-продуцирующих бактерий, таких как Faecalibacterium, значимая связь с инфекционными путями (анализ по KEGG]), сопутствующими метаболическими заболеваниями (сахарный диабет) и экзокринной недостаточностью поджелудочной железы. Изменения микробиоты толстой кишки у детей с хроническим панкреатитом аналогичны таковым у взрослых пациентов и характеризуются снижением α-разнообразия и уменьшением относительной численности продуцентов короткоцепочечных жирных кислот: бутират-продуцирующих Faecalibacterium, Subdoligranulum и Eubacterium, пропионат-продуцирующей Phascolarctobacterium, ацетат- и лактат-продуцирующей Collinsella, а также пробиотических бактерий рода Bifidobacterium. Дисбиотические изменения микробиома, в том числе снижение представленности комменсальных симбионтов, значимо связаны с тяжестью хронического панкреатита. Важнейшим фактором, влияющим на микробиоту кишечнику, является внешнесекреторная функция поджелудочной железы, снижение которой сопровождается переключением с энтеротипа 1 (с преобладанием Bacteroides) на энтеротип 2 (с преобладанием Prevotella) и уменьшением «филогенетического разнообразия» (индекс α-разнообразия). Модуляция дисбиотической микробиоты кишечника может осуществляться с помощью пробиотиков, пребиотиков, бактериальных метаболитов, таких как бутират, ферментов поджелудочной железы и должна стать полноправной терапевтической опцией у пациентов с хроническим панкреатитом.

Chronic pancreatitis is accompanied by both small intestinal bacterial overgrowth and dysbiosis of the gut microbiota. The most typical changes in the gut microbiota in chronic pancreatitis are a decrease in microbial diversity, an increase in the abundance of Proteobacteria, a decrease in the abundance of Bacteroidetes, Actinobacteria, and Firmicutes, especially butyrate-producing bacteria such as Faecalibacterium, a significant association with infectious pathways (KEGG analysis]), concomitant metabolic disorders (diabetes mellitus) and exocrine pancreatic insufficiency. Changes in the gut microbiota in children with chronic pancreatitis are like those in adults and are characterized by a decrease in α-diversity and the loss of shortchain fatty acid producers: butyrate-producing Faecalibacterium, Subdoligranulum, and Eubacterium, propionate-producing Phascolarctobacterium, acetate- and lactate-producing Collinsella, and probiotic Bifidobacterium. Dysbiotic changes in the gut microbiome, including a decrease in the abundance of commensal symbionts, are significantly associated with the severity of chronic pancreatitis. The most important factor influencing the intestinal microbiota is the pancreatic exocrine function, a decrease which leads to a switch from enterotype 1 (Bacteroides predominance) to enterotype 2 (Prevotella predominance) and a decrease in phylogenetic diversity (α-diversity index). Modulation of the dysbiotic gut microbiota can be carried out with probiotics, prebiotics, bacterial metabolites such as butyrate, pancreatic enzymes and should become a full-fledged therapeutic option in patients with chronic pancreatitis.

References1

Signoretti M, Roggiolani R, Stornello C, Delle Fave G, Capurso G. Gut microbiota and pancreatic diseases. Minerva Gastroenterol Dietol. 2017 Dec;63(4):399–410. doi:10.23736/S1121–421X.17.02387-X.

Ардатская М. Д. Синдром избыточного бактериального роста и нарушение процессов пищеварения и всасывания. Поликлиника. 2009;(2):38–40.

Ardatskaya M. D. Bacterial overgrowth syndrome and violation of the processes of digestion and absorption. Polyclinic. 2009;(2):38–40. (in Russ.)

Белоусова Е. А. Синдром избыточного бактериального роста при хроническом панкреатите. РМЖ. 2009;(5):317–321.

Belousova E. A. Bacterial overgrowth syndrome in chronic pancreatitis. Russian Medical Journal. 2009;(5):317–321. (in Russ.)

Lee AA, Baker JR, Wamsteker EJ, Saad R, DiMagno MJ. Small Intestinal Bacterial Overgrowth Is Common in Chronic Pancreatitis and Associates With Diabetes, Chronic Pancreatitis Severity, Low Zinc Levels, and Opiate Use. Am J Gastroenterol. 2019 Jul;114(7):1163–1171. doi:10.14309/ajg.0000000000000200.

Ардатская М. Д., Масловский Л. В., Зверков И. В. Коррекция нарушений микробиоты кишечника при хроническом панкреатите Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021;(11):52–59. doi:10.31146/1682–8658-ecg-195–11–52–59.

Ardatskaya M.D., Maslovsky L. V., Zverkov I. V. Correction of violations of the intestinal microbiota in chronic pancreatitis. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2021;(11):52–59. (In Russ.) doi:10.31146/1682–8658-ecg-195–11–52–59.

Jandhyala SM, Madhulika A, Deepika G, Rao GV, Reddy DN, Subramanyam C, Sasikala M, Talukdar R. Altered intestinal microbiota in patients with chronic pancreatitis: implications in diabetes and metabolic abnormalities. Sci Rep. 2017 Mar 3;7:43640. doi:10.1038/srep43640.

Hu Y, Teng C, Yu S, Wang X, Liang J, Bai X, Dong L, Song T, Yu M, Qu J. Inonotus obliquus polysaccharide regulates gut microbiota of chronic pancreatitis in mice. AMB Express. 2017 Dec;7(1):39. doi:10.1186/s13568–017–0341–1.

Frost F, Weiss FU, Sendler M, et al. The Gut Microbiome in Patients With Chronic Pancreatitis Is Characterized by Significant Dysbiosis and Overgrowth by Opportunistic Pathogens. Clin Transl Gastroenterol. 2020 Sep;11(9): e00232. doi:10.14309/ctg.0000000000000232.

Zhou CH, Meng YT, Xu JJ, et al. Altered diversity and composition of gut microbiota in Chinese patients with chronic pancreatitis. Pancreatology. 2020 Jan;20(1):16–24. doi:10.1016/j.pan.2019.11.013.

Brubaker L, Luu S, Hoffman K, Wood A, Navarro Cagigas M, Yao Q, Petrosino J, Fisher W, Van Buren G. Micro biome changes associated with acute and chronic pancreatitis: A systematic review. Pancreatology. 2021 Jan;21(1):1–14. doi:10.1016/j.pan.2020.12.013.

Wang W, Xiao Y, Wang X, Zhou Y, Wang T, Xv C, Shen BY. Disordered Gut Microbiota in Children Who Have Chronic Pancreatitis and Different Functional Gene Mutations. Clin Transl Gastroenterol. 2020 Mar;11(3): e00150. doi:10.14309/ctg.0000000000000150.

Frost F, Kacprowski T, Rühlemann M, et al. Impaired Exocrine Pancreatic Function Associates With Changes in Intestinal Microbiota Composition and Diversity. Gastroenterology. 2019 Mar;156(4):1010–1015. doi:10.1053/j.gastro.2018.10.047.

Pietzner M, Budde K, Rühlemann M, Völzke H, Homuth G, Weiss FU, Lerch MM, Frost F. Exocrine Pancreatic Function Modulates Plasma Metabolites Through Changes in Gut Microbiota Composition. J Clin Endocrinol Metab. 2021 Apr 23;106(5): e2290-e2298. doi:10.1210/clinem/dgaa961.

Ahuja M, Schwartz DM, Tandon M, Son A, et al. Orai1-Mediated Antimicrobial Secretion from Pancreatic Acini Shapes the Gut Microbiome and Regulates Gut Innate Immunity. Cell Metab. 2017 Mar 7;25(3):635–646. doi:10.1016/j.cmet.2017.02.007.

Pan LL, Li BB, Pan XH, Sun J. Gut microbiota in pancreatic diseases: possible new therapeutic strategies. Acta Pharmacol Sin. 2021 Jul;42(7):1027–1039. doi:10.1038/s41401–020–00532–0.

Humbert L, Rainteau D, Tuvignon N, Wolf C, Seksik P, Laugier R, Carrière F. Postprandial bile acid levels in intestine and plasma reveal altered biliary circulation in chronic pancreatitis patients. J Lipid Res. 2018 Nov;59(11):2202–2213. doi:10.1194/jlr.M084830.

Thomas RM, Jobin C. Microbiota in pancreatic health and disease: the next frontier in microbiome research. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020 Jan;17(1):53–64. doi:10.1038/s41575–019–0242–7.

Dos Santos PQ, Guedes JC, de Jesus RP, Santos RRD, Fiaconne RL. Effects of using symbiotics in the clinical nutritional evolution of patients with chronic pancreatitis: Study prospective, randomized, controlled, double blind. Clin Nutr ESPEN. 2017 Apr;18:9–15. doi:10.1016/j.clnesp.2017.01.005.

Rammohan A, Sathyanesan J, Rajendran K, et al. Synbiotics in Surgery for Chronic Pancreatitis: Are They Truly Effective? A Single-blind Prospective Randomized Control Trial. Ann Surg. 2015 Jul;262(1):31–7. doi:10.1097/SLA.0000000000001077.

Lorenzo-Zúñiga V, Llop E, Suárez C, Alvarez B, Abreu L, Espadaler J, Serra J. I.31, a new combination of probiotics, improves irritable bowel syndrome-related quality of life. World J Gastroenterol. 2014 Jul 14;20(26):8709–8716. doi:10.3748/wjg.v20.i26.8709.

Лазебник Л. Б., Голованова Е. В., Волель Б. А., и соавт. Функциональные заболевания органов пищеварения. Синдромы перекреста. Клинические рекомендации Российского Научного Медицинского Общества Терапевтов и Научного Общества Гастроэнтерологов России. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021;(8):5–117. doi:10.31146/1682–8658-ecg-192–8–5–117.

Lazebnik L. B., Golovanova E. V., Volel B. A., Korochanskaya N. V., Lyalyukova E. A., Mokshina M. V., Mekhtiev S. N., Mekhtieva O. A., Metsaeva Z. V., Petelin D. S., Simanenkov V. I., Sitkin S. I., Cheremushkin S. V., Chernogorova M. V., Khavkin A. I.; Russian Scientific Medical Society of Therapists; Scientific Society of Gastroenterologists of Russia. Functional diseases of the digestive system. Crossover syndromes. Clinical guidelines. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2021;(8):5–117. (In Russ.) doi:10.31146/1682–8658-ecg-192–8–5–117.

Lorén V, Manyé J, Fuentes MC, Cabré E, Ojanguren I, Espadaler J. Comparative Effect of the I3.1 Probiotic Formula in Two Animal Models of Colitis. Probiotics Antimicrob Proteins. 2017 Mar;9(1):71–80. doi:10.1007/s12602–016–9239–5.

Perez M, Astó E, Huedo P, Alcántara C, Buj D, Espadaler J. Derived Postbiotics of a Multi‐strain Probiotic Formula Clinically Validated for the Treatment of Irritable Bowel Syndrome. FASEB J. 2020;34(S1):1–1. doi:10.1096/fasebj.2020.34.s1.05062.

Minaga K, Watanabe T, Kudo M. Probiotic-Derived Polyphosphate Prevents Pancreatitis. Dig Dis Sci. 2021 Nov;66(11):3665–3667. doi:10.1007/s10620–020–06809-y.

Sitkin S, Vakhitov T, Pokrotnieks J. How to Increase the Butyrate-Producing Capacity of the Gut Microbiome: Do IBD Patients Really Need Butyrate Replacement and Butyrogenic Therapy? J Crohns Colitis. 2018 Jun 28;12(7):881–882. doi:10.1093/ecco-jcc/jjy033.

Lopez-Siles M, Duncan SH, Garcia-Gil LJ, MartinezMedina M. Faecalibacterium prausnitzii: from microbiology to diagnostics and prognostics. ISME J. 2017 Apr;11(4):841–852. doi:10.1038/ismej.2016.176.

Kanika G, Khan S, Jena G. Sodium Butyrate Ameliorates L-Arginine-Induced Pancreatitis and Associated Fibrosis in Wistar Rat: Role of Inflammation and Nitrosative Stress. J Biochem Mol Toxicol. 2015 Aug;29(8):349–59. doi:10.1002/jbt.21698.

Pan X, Fang X, Wang F, Li H, Niu W, Liang W, Wu C, Li J, Tu X, Pan LL, Sun J. Butyrate ameliorates caeruleininduced acute pancreatitis and associated intestinal injury by tissue-specific mechanisms. Br J Pharmacol. 2019 Dec;176(23):4446–4461. doi:10.1111/bph.14806.

van den Berg FF, van Dalen D, Hyoju SK, van Santvoort HC, Besselink MG, Wiersinga WJ, Zaborina O, Boermeester MA, Alverdy J. Western-type diet influences mortality from necrotising pancreatitis and demonstrates a central role for butyrate. Gut. 2021 May;70(5):915–927. doi:10.1136/gutjnl-2019–320430.

Ардатская М. Д. Клинический опыт применения препарата масляной кислоты Закофальк® врачами разных специальностей. М.: 4ТЕ Арт; 2011. 88 с.

Ardatskaya M. D. Clinical experience of using the butyric acid preparation Zakofalk® by physicians of various specialties. Moscow. 4TE Art; 2011. 88 p. (In Russ.)

He Y, Wu C, Li J, Li H, Sun Z, Zhang H, de Vos P, Pan LL, Sun J. Inulin-Type Fructans Modulates Pancreatic-Gut Innate Immune Responses and Gut Barrier Integrity during Experimental Acute Pancreatitis in a Chain Length-Dependent Manner. Front Immunol. 2017 Sep 26; 8: 1209. doi:10.3389/fimmu.2017.01209.

Гриневич В. Б., Сас Е. И., Денисов Н. Л., Ефимов О. И. Хронический панкреатит: микробно-тканевой комплекс кишечника и системная воспалительная реакция. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2011;(7):13–17.

Grinevich V.B., Sas E. I., Denisov N. L., Efimov O. I. Chronic pancreatitis: Microbe-intestinal tissue complex and systemic inflammatory response. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2011;(7):13–17. (In Russ.)

Ribichini E, Stigliano S, Rossi S, Zaccari P, Sacchi MC, Bruno G, Badiali D, Severi C. Role of Fibre in Nutritional Management of Pancreatic Diseases. Nutrients. 2019 Sep 14;11(9):2219. doi:10.3390/nu11092219.

Ивашкин В. Т., Маев И. В., Охлобыстин А. В., Алексеенко С. А., Белобородова Е. В., Кучерявый Ю. А., Лапина Т. Л., Трухманов А. С., Хлынов И. Б., Чикунова М. В., Шептулин А. А., Шифрин О. С. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению экзокринной недостаточности поджелудочной железы. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2018;28(2):72–100. doi:10.22416/1382–4376–2018–28–2–72–100.

Ivashkin V.T., Mayev I. V., Okhlobystin A. V., et al. Diagnostics and treatment of pancreatic exocrine insufficiency: clinical guidelines of the Russian gastroenterological association. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2018;28(2):72–100. (In Russ.) doi: 10.22416/1382–4376–2018–28–2–72–100.

Ritz S, Hahn D, Wami HT, Tegelkamp K, Dobrindt U, Schnekenburger J. Gut microbiome as a response marker for pancreatic enzyme replacement therapy in a porcine model of exocrine pancreas insufficiency. Microb Cell Fact. 2020 Dec 3;19(1):221. doi:10.1186/s12934–020–01482–2.

Nishiyama H, Nagai T, Kudo M, Okazaki Y, Azuma Y, Watanabe T, Goto S, Ogata H, Sakurai T. Supplementation of pancreatic digestive enzymes alters the composition of intestinal microbiota in mice. Biochem Biophys Res Commun. 2018 Jan 1;495(1):273–279. doi:10.1016/j.bbrc.2017.10.130.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.