nogrЭкспериментальная и клиническая гастроэнтерологияExperimental and Clinical Gastroenterology1682-8658«Global Media Technologies»10.31146/1682-8658-ecg-183-11-34-38nogr-1472Research ArticleКЛИНИЧЕСКАЯ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯCLINICAL GASTROENTEROLOGYПлейотропные эффекты урсодезоксихолевой кислоты у пациентов неалкогольным стеатогепатитом с нарушенным гликемическим контролемPleiotropic effects of ursodeoxycholic acid in patients with non-alcoholic steatohepatitis with impaired glycemic controlhttps://orcid.org/0000-0003-3830-6446ШиповскаяА. А.ShipovskayaA. A.

Шиповская Анастасия Андреевна, ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней и гигиены

185910, Россия, Республика Карелия, г. Петрозаводск, пр. Ленина, 33

Anastasiya A. Shopovskaya, assistant of the Department of Propaedeutics of Internal Diseases and Hygiene; Scopus Author ID: 57202004569

185910, Russia, Republic of Karelia, Petrozavodsk, Lenin avenue, 33

https://orcid.org/0000-0001-7620-7065КурбатоваИ. В.KurbatovaI. V.

Курбатова Ирина Валерьевна, к. б. н., cт. н. с. лаборатории генетики

185910, Россия, Республика Карелия, г Петрозаводск, ул. Пушкинская, д. 11

Irina V. Kurbatova, Cand. (PhD) of Biology, Senior Research Associate in the Laboratory for Genetics; Scopus Author ID: 6603406315

185910, Russia, Republic of Karelia, Petrozavodsk, Pushkinskaya st., 11

https://orcid.org/0000-0003-2613-5694ДудановаО. П.DudanovaO. P.

Дуданова Ольга Петровна, профессор, д. м. н., зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней и гигиены

185910, Россия, Республика Карелия, г. Петрозаводск, пр. Ленина, 33

Olga P. Dudanova, Professor, Doctor of Medical Science, Head Department of Propaedeutics of Internal Diseases and Hygiene; Scopus Author ID6603343207

185910, Russia, Republic of Karelia, Petrozavodsk, Lenin avenue, 33

odudanova@gmail.comФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Петрозаводский государственный университет»РоссияFederal State Budgetary Education Institution of Higher Education “Petrozavodsk State University”Russian FederationИнститут биологии — обособленное подразделение Федерального Государственного Бюджетного Учреждения Науки Федерального исследовательского центра «Карельский научный центр Российской академии наук»РоссияInstitute of Biology of the Karelian Research Centre of the Russian Academy of SciencesRussian Federation202013112020183113438Copyright © Шиповская А.А., Курбатова И.В., Дуданова О.П., 20202020Шиповская А.А., Курбатова И.В., Дуданова О.П.Shipovskaya A.A., Kurbatova I.V., Dudanova O.P.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.nogr.org/jour/article/view/1472

Цель — определение влияния урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) на показатели апоптоза, некроза гепатоцитов, углеводного, липидного обмена и системного воспаления у пациентов неалкогольным стеатогепатитом с нарушенным гликемическим контролем.

Материалы и методы

Материалы и методы. Обследовано 67 пациентов НАСГ: с предиабетом — 38 (56,7%), сахарным диабетом 2 типа (СД2) — 29 (43,3%), мужчин — 39 (58,2%), женщин — 28 (41,8%), возраст — 45,1 ± 10,2 года, ИМТ — 33,8 ± 4,9 кг/м2. Доза УДХК — 9,4 ± 2,0 мг/кг/сут., длительность приёма — 59,7 ± 77,6 недель. Определялись печеночные тесты, фрагменты цитокератина-18 (ФЦК-18) (“TPS ELISA”, Biotech, Швеция), ТНФ-α (“Human TNFα Platinum ELISA”, eBioscience, Австрия), ИЛ-6 («Интерлейкин-6-ИФА-Бест», Вектор-Бест, Россия), инсулин (“Insulin TEST System”, Monobind Inc., США), рассчитывался HOMA-IR.

Результаты

Результаты. На фоне УДХК снижались маркеры печеночно-клеточного апоптоза и некроза: ФЦК-18 — с 238,1 ± 93,7 до 170,7 ± 79,2 Ед/л (p<0,05), АЛТ — с 61,3 ± 19,0 до 38,9 ± 19,1 Ед/л (p<0,05), ЩФ — с 251,5 ± 21,1 до 162,4 ± 15,4 Ед/л. Снижались уровни глюкозы с 5,9 ± 1,3 до 5,5 ± 0,7 ммоль/л (p<0,05), инсулина — с 21,9 ±18,2 до 13,7 ± 9,7 МкЕд/л, HOMA-IR — с 5,8 ± 2,2 до 3,1 ± 0,8 (p<0,05), холестерина — с 6,2 ± 0,9 до 5,3 ± 0,3 ммоль/л, ЛПНП — с 3,9 ± 0,9 до 3,2 ± 0,6 ммоль/л (p<0,05), провоспалительных цитокинов: ТНФ-α с 6,3 ± 1,5 до 5,4 ± 2,1 пг/мл (p<0,05), ИЛ-6 — с 7,1 ± 3,4 до 4,1 ± 3,2 пг/мл (p<0,05).

Заключение

Заключение. УДХК оказывала плейотропные эффекты у пациентов НАСГ с нарушенным гликемическим контролем, уменьшая апоптоз, некроз, воспаление и улучшая инсулиночувствительность и липидный гомеостаз.

The goal was to determine the effect of ursodeoxycholic acid (UDCA) in non-alcoholic steatohepatitis (NASH) with impaired glycemic control.

Materials and methods

Materials and methods. 67 patients NASH were examined: prediabetes — 38 (56.7%), type 2 diabetes mellitus 29 (43.3%), men — 39 (58.2%), women — 28 (41.8%), age — 45.1 ± 10.2 years. The UDCA dose was 9.4 ± 2.0 mg / kg / day during 59.7 ± 77.6 weeks. Fragments of cytokeratin-18 (FCK-18) (TPS ELISA, Biotech, Sweden), TNF-α (Human TNFα Platinum ELISA, eBioscience, Austria), IL-6 (“Interleukin-6-IFA-Best”, Vector-Best, Russia), insulin (“Insulin TEST System”, Monobind Inc., USA), HOMA-IR were determined.

Results

Results. There was a decrease in the levels of FCK-18 — from 238.1 ± 93.7 to 170.7 ± 79.2 U / l (p <0.05), ALT — 61.3 ± 19.0 to 38.9 ± 19.1 U / l (p <0.05), glucose 5.9 ± 1.3 to 5.5 ± 0.7 mmol / l (p <0.05), insulin 21.9 ± 18.2 to 13.7 ± 9.7 MkU / l, HOMA-IR — 5.8 ± 2.2 to 3.1 ± 0.8 (p <0.05), cholesterol — 6.2 ± 0.9 to 5.3 ± 0.3 mmol / l, LDL — 3.9 ± 0.9 to 3.2 ± 0.6 mmol / l (p <0.05), TNF-α 6.3 ± 1.5 to 5.4 ± 2.1 pg / ml (p <0.05), IL-6–7.1 ± 3.4 to 4, 1 ± 3.2 pg / ml (p <0.05).

Conclusion

Conclusion. UDCA had pleiotropic effects in NASH with impaired glycemic control, reducing cellular apoptosis, necrosis, inflammation, improving insulin sensitivity and lipid homeostasis.

неалкогольный стеатогепатитурсодезоксихолевая кислотагипергликемияапоптозинсулинорезистентностьпровоспалительные цитокиныnon-alcoholic steatohepatitisursodeoxycholic acidhyperglycemiaapoptosisinsulin resistancepro-i tory cytokinesРабота выполнена при финансовой поддержке «Программы развития опорного университета ФГБОУ ВО «Петрозаводский государственный университет» на период 2017–2021 годов – проект «Высокие биомедицинские технологии здоровьесбережения населения в арктической и субарктической зонах», в ходе работы по проекту «Разработка технологии скрининговой диагностики неалкогольной жировой болезни печени у лиц с избыточным весом и метаболическим синдромом» № 9173ГУ/2015 от 15.12.2015 г. в рамках программы «У.М.Н.И.К.», ПетрГУ. Исследование также выполнено в рамках государственного задания (тема № 0218–2019–0077) на научном оборудовании Центра коллективного пользования Федерального исследовательского центра «Карельский научный центр Российской академии наук».ReferencesШиповская А.А., Дуданова О. П. Внутрипеченочный холестаз при неалкогольной жировой болезни печени // Тер. Архив – 2018. – 90 (2). – С. 69–74. doi: 10.26442/terarkh201890269–74.Shipovskaya A. A., O. P. Dudanova.Intrahepatic cholestasis in nonalcoholic fatty liver disease. Ter Arkh. 2018;90(2):69–74. doi: 10.26442/terarkh201890269–74. (In Russ.)Puri P., Daita K., Joyce A., Mirshahi F., Santhekadur P. K., S. Cazanave et al. The Presence and Severity of Nonalcoholic Steatohepatitis Is Associated With Specific Changes in Circulating Bile Acids. Hepatology. 2018;67 (2): 534–548. doi: 10.1002/hep.29359.Puri P., Daita K., Joyce A., Mirshahi F., Santhekadur P. K., S. Cazanave et al. The Presence and Severity of Nonalcoholic Steatohepatitis Is Associated With Specific Changes in Circulating Bile Acids. Hepatology. 2018;67 (2): 534–548. doi: 10.1002/hep.29359.Jungst C., Berg T., Cheng J., Green R. M., Jia J., Mason A. L. and Lammert F. Intrahepatic cholestasis in common chronic liver diseases. Eur J Clin Invest. 2013;43 (10):1069–1083.Jungst C., Berg T., Cheng J., Green R. M., Jia J., Mason A. L. and Lammert F. Intrahepatic cholestasis in common chronic liver diseases. Eur J Clin Invest. 2013;43 (10):1069–1083.Gottlieb A. and Canbay A. Why Bile Acids Are So Important in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) Progression. Cells. 2019;8 (11):1358. Doi: 10.3390/cell8111358.Gottlieb A. and Canbay A. Why Bile Acids Are So Important in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) Progression. Cells. 2019;8 (11):1358. Doi: 10.3390/cell8111358.Zhu Y., Liu H., Zhang M., Guo G. L. Fatty Liver Diseases, Bile Acids, and FXR. Acta Pharm Sin B. 2016; 6 (5):409–412. doi: 10.1016/j.apsb.2016.07.008Zhu Y., Liu H., Zhang M., Guo G. L. Fatty Liver Diseases, Bile Acids, and FXR. Acta Pharm Sin B. 2016; 6 (5):409–412. doi: 10.1016/j.apsb.2016.07.008Flynn Ch. R., Albaugh V. L., Abumrad N. N. Metabolic Effects of Bile Acids: Potential Role in Bariatric Surgery. Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology. 2019; 8 (2):235–246.Flynn Ch. R., Albaugh V. L., Abumrad N. N. Metabolic Effects of Bile Acids: Potential Role in Bariatric Surgery. Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology. 2019; 8 (2):235–246.Trauner M, Graziadei IW. Review article: mechanisms of action and therapeutic applications of ursodeoxycholic acid in chronic liver diseases. Aliment Pharmacol Ther. 1999. Vol.13, pp. 979‐996.Trauner M, Graziadei IW. Review article: mechanisms of action and therapeutic applications of ursodeoxycholic acid in chronic liver diseases. Aliment Pharmacol Ther. 1999. Vol.13, pp. 979‐996.Xiang Z., Chen Y., Ma K., Ye Y., Zheng L., Yang Y. et al. The role of Ursodeoxycholic acid in non-alcoholic steatohepatitis: a systematic review. BMC Gastroenterology. 2013. Vol. 13, pp. 140. Doi: 10.1186/1471–230X-13–140.Xiang Z., Chen Y., Ma K., Ye Y., Zheng L., Yang Y. et al. The role of Ursodeoxycholic acid in non-alcoholic steatohepatitis: a systematic review. BMC Gastroenterology. 2013. Vol. 13, pp. 140. Doi: 10.1186/1471–230X-13–140.Ratziu V, de Ledinghen V, Oberti F, Mathurin P, WartelleBladou C, Renou C. et al. A randomized controlled trial of high-dose ursodesoxycholic acid for nonalcoholic steatohepatitis. J Hepato, 2011;54 (5):1011–9. doi: 10.1016/j.jhep.2010.08.030.Ratziu V, de Ledinghen V, Oberti F, Mathurin P, WartelleBladou C, Renou C. et al. A randomized controlled trial of high-dose ursodesoxycholic acid for nonalcoholic steatohepatitis. J Hepato, 2011;54 (5):1011–9. doi: 10.1016/j.jhep.2010.08.030.Гаврилова Н.П., Селивёрстов П. В., Айрапетян М. С., Ситкин С. И., Радченко В. Г. Урсодезоксихолевая кислота в комбинации с менопаузальной гормональной терапией корригирует метаболические нарушения у женщин в менопаузе с неалкогольной жировой болезнью печени // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология – 2019. – № 8. – С. 77–81. https://doi.org/10.31146/1682–8658-ecg-168–8–77–81.Gavrilova N. P., Seliverstov P. V., Ayrapetyan M. S., Sitkin S. I., Radchenko V. G. Ursodeoxycholic acid in combination with menopausal hormone therapy corrects metabolic abnormalities in postmenopausal women with non-alcoholic fatty liver disease. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2019;(8):77–81. (In Russ.) https://doi.org/10.31146/1682–8658-ecg-168–8–77–81Lindor KD, Kowdley KV, Heathcote EJ, Harrison ME, Jorgensen R, Angulo P. et al. Ursodeoxycholic Acid for Treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis: Results of a Randomized Trial. Hepatology. 2004;39 (3):770–8. DOI: 10.1002/hep.20092Lindor KD, Kowdley KV, Heathcote EJ, Harrison ME, Jorgensen R, Angulo P. et al. Ursodeoxycholic Acid for Treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis: Results of a Randomized Trial. Hepatology. 2004;39 (3):770–8. DOI: 10.1002/hep.20092Dufour J-F., Oneta C. M., Gonvers J.-J., Bihl F., Cerny A., Cereda J-M. et al. Randomized Placebo-Controlled Trial of Ursodeoxycholic Acid With Vitamin E in Nonalcoholic Steatohepatitis. Hepatol. 2006;4 (12):1537–43. doi: 10.1016/j.cgh.2006.09.025.Dufour J-F., Oneta C. M., Gonvers J.-J., Bihl F., Cerny A., Cereda J-M. et al. Randomized Placebo-Controlled Trial of Ursodeoxycholic Acid With Vitamin E in Nonalcoholic Steatohepatitis. Hepatol. 2006;4 (12):1537–43. doi: 10.1016/j.cgh.2006.09.025.Li J., Dawson P. A. Animal Models to Study Bile Acid Metabolism, Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019;1865 (5):895–911 doi: 10.1016/j.bbadis.2018.05.011Li J., Dawson P. A. Animal Models to Study Bile Acid Metabolism, Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019;1865 (5):895–911 doi: 10.1016/j.bbadis.2018.05.011Mueller M., Castro R. E., Thorell A., MarschallH-U., Auer N., Herac M. et al. Ursodeoxycholic Acid: Effects on Hepatic Unfolded Protein Response, Apoptosis and Oxidative Stress in Morbidly Obese Patients. Liver Int. 2018;38 (3):523–531. doi: 10.1111/liv.13562.Mueller M., Castro R. E., Thorell A., MarschallH-U., Auer N., Herac M. et al. Ursodeoxycholic Acid: Effects on Hepatic Unfolded Protein Response, Apoptosis and Oxidative Stress in Morbidly Obese Patients. Liver Int. 2018;38 (3):523–531. doi: 10.1111/liv.13562.Amaral JD, Castro RE, Sola S, Steer CJ, Rodrigues CM. p53 is a key molecular target of ursodeoxycholic acid in regulating apoptosis. J Biol Chem. 2007. Vol. 282, pp. 34250‐34259.Amaral JD, Castro RE, Sola S, Steer CJ, Rodrigues CM. p53 is a key molecular target of ursodeoxycholic acid in regulating apoptosis. J Biol Chem. 2007. Vol. 282, pp. 34250‐34259.Amaral JD, Viana RJ, Ramalho RM, Steer CJ, Rodrigues CM. Bile acids: regulation of apoptosis by ursodeoxycholic acid. J Lipid Res. 2009. Vol. 50, pp. 1721‐1734. DOI: 10.1194/jlr.R900011-JLR200Amaral JD, Viana RJ, Ramalho RM, Steer CJ, Rodrigues CM. Bile acids: regulation of apoptosis by ursodeoxycholic acid. J Lipid Res. 2009. Vol. 50, pp. 1721‐1734. DOI: 10.1194/jlr.R900011-JLR200Kusaczuk M. Tauroursodeoxycholate – Bile Acid with Chaperoning Activity: Molecular and Cellular Effects and Therapeutic Perspectives. Cells. 2019;8 (12):1471. doi: 10.3390/cells8121471.Kusaczuk M. Tauroursodeoxycholate – Bile Acid with Chaperoning Activity: Molecular and Cellular Effects and Therapeutic Perspectives. Cells. 2019;8 (12):1471. doi: 10.3390/cells8121471.Курбатова И.В., Топчиева Л. В., Дуданова О. П. Полиморфизм –308G>A гена TNF (rs1800629) и его влияние на эффективность терапии урсодезоксихолевой кислотой у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2017. – Том 164 (№ 8). – С. 209–214. DOI 10.1007/s10517–018–4100–3.Kurbatova I. V., Topchieva L. V., Dudanova O. P. Polymorphism –308G> A of TNF gene (rs1800629) and its influence on the effectiveness of ursodeoxycholic acid therapy in patients with non-alcoholic steatohepatitis. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2018;165 (1):64–68. DOI 10.1007/s10517–018–4100–3. (In Russ.)CastroR. E., Ferreira D. M. S., Afonso M. B., Borralho P. M., Machado M. V., Cortez-Pinto H., Rodrigues C. M. P. miR-34a/SIRT1/p53 Is Suppressed by Ursodeoxycholic Acid in the Rat Liver and Activated by Disease Severity in Human Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. J Hepatol. 2013. Vol. 58 (1), pp. 119–25. doi: 10.1016/j.jhep.2012.08.008.CastroR. E., Ferreira D. M. S., Afonso M. B., Borralho P. M., Machado M. V., Cortez-Pinto H., Rodrigues C. M. P. miR-34a/SIRT1/p53 Is Suppressed by Ursodeoxycholic Acid in the Rat Liver and Activated by Disease Severity in Human Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. J Hepatol. 2013. Vol. 58 (1), pp. 119–25. doi: 10.1016/j.jhep.2012.08.008.Thomas Ch., Gioiello A., Noriega L., Strehle A., Oury J., Rizzo G. et al. TGR5-mediated Bile Acid Sensing Controls Glucose Homeostasis. Cell Metab. 2009. Vol. 10 (3), pp. 167–77. doi: 10.1016/j.cmet.2009.08.001.Thomas Ch., Gioiello A., Noriega L., Strehle A., Oury J., Rizzo G. et al. TGR5-mediated Bile Acid Sensing Controls Glucose Homeostasis. Cell Metab. 2009. Vol. 10 (3), pp. 167–77. doi: 10.1016/j.cmet.2009.08.001.Kumar D. P., Asgharpour A., Mirshahi F., Park S. H., Liu S., Imai Y. et al. Activation of Transmembrane Bile Acid Receptor TGR5 Modulates Pancreatic Islet α Cells to Promote Glucose Homeostasis, J Biol Chem. 2016; 291 (13):6626–40. doi: 10.1074/jbc.M115.699504.Kumar D. P., Asgharpour A., Mirshahi F., Park S. H., Liu S., Imai Y. et al. Activation of Transmembrane Bile Acid Receptor TGR5 Modulates Pancreatic Islet α Cells to Promote Glucose Homeostasis, J Biol Chem. 2016; 291 (13):6626–40. doi: 10.1074/jbc.M115.699504.Ding L., Yang L., Wang Zh., Huang W. Bile Acid Nuclear Receptor FXR and Digestive System Diseases. Acta Pharm Sin B. 2015;5 (2):135–44 doi: 10.1016/j.apsb.2015.01.004.Ding L., Yang L., Wang Zh., Huang W. Bile Acid Nuclear Receptor FXR and Digestive System Diseases. Acta Pharm Sin B. 2015;5 (2):135–44 doi: 10.1016/j.apsb.2015.01.004.Радченко В. Г., Селиверстов П. В., Ситкин С. И. Новые аспекты фармакологического действия урсодеоксихолевой кислоты // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2014. – № 8 (108). – С. 4–10.Radchenko V. G., Seliverstov P. V., Sitkin S. I. New aspects of pharmacological effects of ursodeoxycholic acid. Experimental and clinical gastroenterology. 2014; 108 (8): 4–10. (In Russ)Stepanov V., Stankov K., Mikov M. The bile acid membrane receptor TGR5: a novel pharmacological target in metabolic, inflammatory and neoplastic disorders. Journal of Receptors and Signal Transduction. 2013;33 (4): 213–223.Stepanov V., Stankov K., Mikov M. The bile acid membrane receptor TGR5: a novel pharmacological target in metabolic, inflammatory and neoplastic disorders. Journal of Receptors and Signal Transduction. 2013;33 (4): 213–223.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.