nogrЭкспериментальная и клиническая гастроэнтерологияExperimental and Clinical Gastroenterology1682-8658«Global Media Technologies»10.31146/1682-8658-ecg-182-10-4-10nogr-1442Research ArticleПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯLEADING ARTICLEМолекулярно-генетические маркеры первичного стеатоза печени при формировании неалкогольной жировой болезни печениMolecular genetic markers of primary liver steatosis in the formation of non-alcoholic fatty liver diseaseКривошеевА. Б.KrivosheevA. B.

д. м. н., профессор кафедры факультетской терапии им. проф. Г. Д. Залесского

Российская Федерация, 630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52

doctor of medical Sciences, Professor of the Department of faculty therapy named after Prof. G. D. Zalessky

630091, Novosibirsk, Krasnyj prospect, 52

krivosheev-ab@narod.ruМаксимовВ. Н.MaksimovV. N.

д. м. н., профессор, заведующий лабораторией молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний; профессор кафедры биологии и медицинской генетики

Российская Федерация, 630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52

630089, ул. Бориса Богаткова, 175/1

doctor of medical Sciences, Professor, head of laboratory of molecular genetic studies of therapeutic diseases; Professor, Department of biology and medical genetics

630091, Novosibirsk, Krasnyj prospect, 52

Novosibirsk, 630089, st. Boris Bogatkov, 175/1, Russia

ГуражеваА. А.GurazhevaA. A.

младший научный сотрудник лаборатории молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний

630089, ул. Бориса Богаткова, 175/1

Junior researcher at the laboratory of molecular genetic research of therapeutic diseases

Novosibirsk, 630089, st. Boris Bogatkov, 175/1, Russia

ЛевыкинаЕ. Е.LevykinaE. E.

врач-ординатор отделения гастроэнтерологии

г. Новосибирск, 630047 Новосибирск, ул. Залесского 6

resident doctor of the Department of gastroenterology

630047 Novosibirsk, st. Zalessky 6, Russia

БойкоК. Ю.BoikoK. Yu.

врач-ординатор отделения эндокринологии

г. Новосибирск, 630047 Новосибирск, ул. Залесского 6

resident doctor of the Department of endocrinology

630047 Novosibirsk, st. Zalessky 6, Russia

МихайловаЕ. С.MikhailovaE. S.

Российская Федерация, 630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52

Новосибирск, 630117, ул. Тимакова 2

research associate

630091, Novosibirsk, Krasnyj prospect, 52

Novosibirsk, 630117, st. Timakova 2, Russia

ВараксинН. А.VaraksinN. A.

Заведующий лабораторией цитокинов

630559. районный поселок Кольцово. Научно-производственная зона, корп. 36, ком. 211

Head of the cytokine laboratory

Novosibirsk, 630559. District settlement Koltsovo, Research and production zone, bldg. 36, room. 21, Russia

КондратоваМ. А.KondratovaM. A.

к. м. н., ассистент кафедры факультетской терапии им. проф. Г. Д. Залесского

Российская Федерация, 630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52

medical Sciences, assistant of the Department of faculty therapy named after Prof. G. D. Zalessky 

630091, Novosibirsk, Krasnyj prospect, 52

АутеншлюсА. И.AutenshlyusA. I.

доктор биологических наук, Заведующий ЦНИЛ; главный научный сотрудник

Российская Федерация, 630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52

Новосибирск, 630117, ул. Тимакова 2

Doctor of Biological Sciences, Head of the Central Scientifi c Research Laboratory; Chief Researcher 

630091, Novosibirsk, Krasnyj prospect, 52

Novosibirsk, 630117, st. Timakova 2, Russia

КуприяноваЛ. Я.KupriyanovaL. Ya.

врач-лаборант лабораторного отделения

г. Новосибирск, 630047 Новосибирск, ул. Залесского 6

laboratory assistant of the laboratory Department

630047 Novosibirsk, st. Zalessky 6, Russia

ФГБОУ ВО Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава РоссииРоссияPublic budgetary educational institution of higher education “Novosibirsk State Medical University” of the Ministry of Healthcare of the RussiaRussian FederationФГБОУ ВО Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России; НИИТПМ — филиал ИЦиГ СО РАНРоссияPublic budgetary educational institution of higher education “Novosibirsk State Medical University” of the Ministry of Healthcare of the Russia; NIITPM-branch of Icig SB RASRussian FederationНИИТПМ — филиал ИЦиГ СО РАНРоссияNIITPM-branch of Icig SB RASRussian FederationГБУЗ НСО ГКБ № 1РоссияSBOH NR MCH N1Russian FederationФГБОУ ВО Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России; ФИЦ ФИМРоссияPublic budgetary educational institution of higher education “Novosibirsk State Medical University” of the Ministry of Healthcare of the Russia;Russian FederationАО «Вектор-Бест»РоссияAO “Vector-best”Russian FederationФГБОУ ВО Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России; ФИЦ ФИМРоссияPublic budgetary educational institution of higher education “Novosibirsk State Medical University” of the Ministry of Healthcare of the Russia; FITZ FTMRussian Federation202026102020010410Copyright © Кривошеев А.Б., Максимов В.Н., Гуражева А.А., Левыкина Е.Е., Бойко К.Ю., Михайлова Е.С., Вараксин Н.А., Кондратова М.А., Аутеншлюс А.И., Куприянова Л.Я., 20202020Кривошеев А.Б., Максимов В.Н., Гуражева А.А., Левыкина Е.Е., Бойко К.Ю., Михайлова Е.С., Вараксин Н.А., Кондратова М.А., Аутеншлюс А.И., Куприянова Л.Я.Krivosheev A.B., Maksimov V.N., Gurazheva A.A., Levykina E.E., Boiko K.Y., Mikhailova E.S., Varaksin N.A., Kondratova M.A., Autenshlyus A.I., Kupriyanova L.Y.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.nogr.org/jour/article/view/1442Цель исследования

Цель исследования. Изучение частоты выявления мутаций в гене α1-антитрипсина SERPINA1 при неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) в сравнении с лицами из общей популяции и оценка особенностей обменных нарушений.

Материалы и методы

Материалы и методы. Обследовано 439 человек, из них 114 больных НАЖБП и 325 лиц общей популяции. Всем обследованным проведено молекулярно-генетическое  тестирование. Оценивали частоту мутаций аллелей Glu342Lys (PIZ) и Glu264Val (PIS) гена α1-антитрипсина SERPINA1. Всем больным НАЖБП проведено комплексное обследование, в ходе которого определяли стандартные показатели функции печени, липидного, порфиринового обмена и цитокинового спектра.

Результаты

Результаты. Мутации гена α1- антитрипсина SERPINA1 достоверно чаще обнаруживаются у пациентов с НАЖБП в сравнении с лицами общей популяции. Нарушения показателей липидного, порфиринового обмена и цитокинового спектра при  наличии мутаций гена α1- антитрипсина SERPINA1 или их отсутствия регистрировались с  одинаковой частотой. На фоне мутаций гена α1- антитрипсина SERPINA1 отклонения от  нормальных значений показателей липидного, порфиринового обмена и цитокинового спектра оказались более значимы. Нарушения порфиринового обмена и цитокинового спектра обнаружены у большинства больных (в 69,4% и 77,1% случаев, соответственно).

Заключение

Заключение. Проведение молекулярно-генетических исследований при НАЖБП  позволяет уточнить степень обменных нарушений и оценить прогноз заболевания.

Purpose of research

Purpose of research. Study of the frequency of detection of mutations in the α1 — antitrypsin SERPINA1 gene in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) in comparison with individuals from the General population and assessment of features of metabolic disorders.

Materials and methods

Materials and methods. 439 people were examined, including 114 patients with NAFLD and 325 individuals in the General population. All subjects were subjected to molecular genetic testing. The frequency of mutations of the Glu342Lys (PIZ) and Glu264Val (PIS) alleles of the serpina1 α1-antitrypsin gene was evaluated. All patients with NAFLD underwent a comprehensive examination, during which standard indicators of liver function, lipid, porphyrin metabolism and cytokine spectrum were determined.

Results

Results. Mutations of the α1 — antitrypsin SERPINA1 gene are signifi cantly more common in patients with NAFLD compared to individuals in the General population. Violations of lipid, porphyrin metabolism and cytokine spectrum parameters in the presence of mutations of the α1-antitrypsin SERPINA1 gene or their absence were registered with the same frequency. Against the background of mutations of the α1 — antitrypsin SERPINA1 gene, deviations from the normal values of lipid, porphyrin metabolism and cytokine spectrum were more signifi cant. Violations of porphyrin metabolism and cytokine spectrum were found in the majority of patients (in 69.4% and 77.1% of cases, respectively).

Conclusion

Conclusion. Conducting molecular genetic studies in NAFLD allows you to clarify the degree of metabolic disorders and assess the prognosis of the disease.

первичный стеатоз печенинеалкогольная жировая болезнь печенимолекулярно-генетическое исследованиеfirst liver steatosisnon-alcoholic fatty liver diseasemolecular genetic researchReferencesПорошенко Г. Г. Генетика заболеваний органов пищеварения. Российский гастроэнтерологический журнал. 2000; 1: 5–17.Poroshenko G. G. Genetics of diseases of the digestive system. Russian gastroenterological journal. 2000; 1: 5–17.Struben V.M.D., Hespenheide E, E., Caldwell S. H. Nonalcoholic steatohepatitis and cryptogenic cirrhosis within kindreds. Am. J. Med. 2000; 108 (1): 9–13.Struben V.M.D., Hespenheide E, E., Caldwell S. H. Nonalcoholic steatohepatitis and cryptogenic cirrhosis within kindreds. Am. J. Med. 2000; 108 (1): 9–13.Willner I.R., Waters B., Patel S. R. et al. Ninety patients with nonalcoholic steatohepatitis: ibsulin resistance, familial tendency and severity of disease. Am. J. Gastroenterol. 2001; 96 (10): 2957–2961.Willner I.R., Waters B., Patel S. R. et al. Ninety patients with nonalcoholic steatohepatitis: ibsulin resistance, familial tendency and severity of disease. Am. J. Gastroenterol. 2001; 96 (10): 2957–2961.Жалдак Д.А., Мелеховец О. К., Орловский В. Ф. Полиморфизм гена CYP7A1 и особенности дислипидемий у больных неалкогольной жировой болезни печени в сочетании с гипотиреозом. Терапевтический архив. 2017; 89 (10): 62–65. https://doi.org/10.17116/terarkh2017891062–65Zhaldak DA, Melekhovets OK, Orlovskyi VF. CYP7A1 gene polymorphism and the characteristics of dyslipidemias in patients with nonalcoholic fatty liver disease concurrent with hypothyroidism. Therapeutic archive = Terapevticheskiy arkhiv (archive until 2018). 2017;89(10):62–65. https://doi.org/10.17116/terarkh2017891062–65Dongiovanni P., Valenti L., Rametta R. et al. Genetic variants regulating insulin receptor signaling are associated with the severity of liver damage in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Gut. 2010; 59 (2): 267–273.Dongiovanni P., Valenti L., Rametta R. et al. Genetic variants regulating insulin receptor signaling are associated with the severity of liver damage in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Gut. 2010; 59 (2): 267–273.Oliveira C.P., Stefano J. T., Cavaleiro A. M., Fortes M. A., Vieira S. M., Lima V. M. R. Association of polymorphisms of glutamate-cystein ligase and microsomal triglyceride transfer protein genes in non-alcoholic fatty liver disease. J. gastroenterology and Hepatology. 2010; 25 (2): 357–361.Oliveira C.P., Stefano J. T., Cavaleiro A. M., Fortes M. A., Vieira S. M., Lima V. M. R. Association of polymorphisms of glutamate-cystein ligase and microsomal triglyceride transfer protein genes in non-alcoholic fatty liver disease. J. gastroenterology and Hepatology. 2010; 25 (2): 357–361.Богомолов П.О., Кокина К. Ю., Майоров А. Ю., Мишина Е. Е. Генетические аспекты неалкогольной жировой болезни печени. Обзор литературы. Вопросы современной педиатрии. 2018; 17 (6): 442–448. https://doi.org/10.15690/vsp.v17i6.1974Bogomolov P. O., Kokina K. Yu., Mayorov A. Yu., Mishina E. E. Genetic Aspects of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Current Pediatrics. 2018;17(6):442–448. (In Russ.) https://doi.org/10.15690/vsp.v17i6.1974Rotman Y., Koh C., Zmuda J. M. et al. The association of genetic variability in patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 (PNPLA3) with histological severity of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2010; 52 (3): 894–903.Rotman Y., Koh C., Zmuda J. M. et al. The association of genetic variability in patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 (PNPLA3) with histological severity of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2010; 52 (3): 894–903.Krawczyk M., Grunhage F., Zimmer V., Lammert F. Variant adiponutrin (PNPLA3) represents a common fibrosis risk gene: noninvasive elastography-based study in chronic liver disease. J. Hepatol. 2011; 7: e1001324.Krawczyk M., Grunhage F., Zimmer V., Lammert F. Variant adiponutrin (PNPLA3) represents a common fibrosis risk gene: noninvasive elastography-based study in chronic liver disease. J. Hepatol. 2011; 7: e1001324.Кондратова М.А., Куимов А. Д., Максимов В. Н., Алешина А. В., Воевода М. И., Кривошеев А. Б. Мутации в гене HFE у больных неалкогольной жировой болезни печени, особенности обменных нарушений. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2017; 145 (9): 18–24.Kondratova M. A., Kuimov A. D., Maksimov V. N., et al. The frequency of hfe gene polymorphism in patients with nonalcoholic liver disease and in persons of the general population. Features of metabolic disorders. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2017;(9):18–24. (In Russ.)Nelson J., Bhattacharya R., Lindor K. et al. HFE C282Y mutations are associated with advanced hepatic fibrosis in Caucasians with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 2007; 46 (3): 723–729.Nelson J., Bhattacharya R., Lindor K. et al. HFE C282Y mutations are associated with advanced hepatic fibrosis in Caucasians with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 2007; 46 (3): 723–729.Bugianesi E., Manzini P., D´Anteco S. et al. relative contribution of iron burden, HFE mutations and insulin resistance to fibrosis in nonalcoholic fatty liver. Hepatology. 2004; 39 (1): 179–187.Bugianesi E., Manzini P., D´Anteco S. et al. relative contribution of iron burden, HFE mutations and insulin resistance to fibrosis in nonalcoholic fatty liver. Hepatology. 2004; 39 (1): 179–187.Розина Т. П. Дефицит α1-антитрипсина. Гепатологический форум. 2011; 2: 17–21.Rozina T. P. Α1-antitrypsin deficiency. Hepatological Forum. 2011; 2: 17–21.Дефицит альфа-1-антитрипсина у взрослых. Российское респираторное общество. М.: 2017.Alpha-1-antitrypsin deficiency in adults. Russian Respiratory Society. Moscow: 2017.DeMeo D.L., Silverman E. K. Alpha1-antitrypsin deficiency. 2: genetic aspects of alpha (1)-antitrypsin deficiency: phenotypes and genetic modifiers of emphysema risk. Thorax. 2004; 59 (3): 259–264.DeMeo D.L., Silverman E. K. Alpha1-antitrypsin deficiency. 2: genetic aspects of alpha (1)-antitrypsin deficiency: phenotypes and genetic modifiers of emphysema risk. Thorax. 2004; 59 (3): 259–264.Fairbanks K. D., Tavill A. S. Liver disease in alpha 1-antitrypsin deficiency: a review. Am. J. Gastroenterol. 2008; 103 (8): 2136–2141.Fairbanks K. D., Tavill A. S. Liver disease in alpha 1-antitrypsin deficiency: a review. Am. J. Gastroenterol. 2008; 103 (8): 2136–2141.Пузырев В. П., Савюк В. Я. Молекулярные основы и клинические аспекты недостаточности α-1-антитрипсина. Пульмонология. 2003; 105–117.Puzyrev V. P., Savyuk V. Ya. Molecular basis and clinical aspects of α-1-antitrypsin deficiency. Pulmonology. 2003; 105–117.de Serres F. J., Blanco T., Fernandez-Bustillo E. Genetic epidemiology of alpha-1-antitrypsin deficiency in North America and Australia/ New Zeland, Australia, Canada, and the United States of America. Clinical Genetics. 2003; 64 (5): 382–397.de Serres F. J., Blanco T., Fernandez-Bustillo E. Genetic epidemiology of alpha-1-antitrypsin deficiency in North America and Australia/ New Zeland, Australia, Canada, and the United States of America. Clinical Genetics. 2003; 64 (5): 382–397.Ивашкин В.Т., Маевская М. В., Павлов Ч. С. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2016; 27 (2): 24–42. https://doi.org/10.22416/1382–4376–2016–26–2–24–42Ivashkin V. T., Mayevskaya M. V., Pavlov C. S., et al. Dia gno stics and treatment of non-alcoholic fatty liver disease: clinical guidelines of the Russian Scientific Liver Society and the Russian gastroenterological association. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2016;26(2):24–42. (In Russ.) https://doi.org/10.22416/1382–4376–2016–26–2–24–42Rhee E. J., Lee W. Y., Cho Y. K. Hyperinsulinemia and the development of nonalcoholic fatty liver disease in nondiabetic adults. Am. J. Med. 2011; 124 (1): 69–76.Rhee E. J., Lee W. Y., Cho Y. K. Hyperinsulinemia and the development of nonalcoholic fatty liver disease in nondiabetic adults. Am. J. Med. 2011; 124 (1): 69–76.Lee J. H., Kim D., Kim H. J., et al. Hepatic steatosis index: a simple screening tool reflecting nonalcoholic fatty liver disease. Dig. Liver Dis. 2010; 42 (7): 503–508.Lee J. H., Kim D., Kim H. J., et al. Hepatic steatosis index: a simple screening tool reflecting nonalcoholic fatty liver disease. Dig. Liver Dis. 2010; 42 (7): 503–508.Ranes J., Stoller J. K. A review of alpha 1-antitripsin deficiency. Sem.Resp. Critical Care Med.2005; 26 (2): 154–166.Ranes J., Stoller J. K. A review of alpha 1-antitripsin deficiency. Sem.Resp. Critical Care Med.2005; 26 (2): 154–166.Журкова Н.В., Кондакова О. Б., Строкова Т. В. и др. Недостаточность α1-антитрипсина у детей с патологией печени. Педиатрия. 2008; 87 (3): 138–141.Jurkova N. V., Kondakova O. B., Strokova T. V., et al. Недостаточность α1-антитрипсина у детей с патологией печени. PEDIATRIA. 2008; 87 (3).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.