nogrЭкспериментальная и клиническая гастроэнтерологияExperimental and Clinical Gastroenterology1682-8658«Global Media Technologies»10.31146/1682-8658-ecg-177-5-36-41nogr-1325Research ArticleЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯEXPERIMENTAL GASTROENTEROLOGYПищевод Баррета: генетические особенности патологического процессаBarrett’s esophagus: genetic featuresБеловаГ. В.BelovaG. V.

Белова Галина Вячеславовна, д. м. н., заместитель главного врача по амбулаторно-поликлинической помощи — заведующая поликлиникой

belovagv@inbox.ruРуденкоО. С.RudenkoO. S.КармаковаТ. А.KarmakovaT. A.ЮдаковаМ. Е.YudakovaM. E.СидоренкоВ. С.SidorenkoV. S.Многопрофильный медицинский центр Банка РоссииРоссияMultidisciplinary Medical Center of the Bank of RussiaRussian FederationМНИОИ им. П. А. Герцена-филиала ФГБУ НМИЦ радиологии Минздрава РоссииРоссияMNIOI im. P. A. Herzena of the FSBI NMHC of radiology of the Ministry of health of RussiaRussian Federation20202806202017453641Copyright © Белова Г.В., Руденко О.С., Кармакова Т.А., Юдакова М.Е., Сидоренко В.С., 20202020Белова Г.В., Руденко О.С., Кармакова Т.А., Юдакова М.Е., Сидоренко В.С.Belova G.V., Rudenko O.S., Karmakova T.A., Yudakova M.E., Sidorenko V.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.nogr.org/jour/article/view/1325

Цель исследования: оценить генетические особенности патологического процесса у пациентов с морфологически подтвержденным ПБ. Материалы и методы: Динамическое наблюдение и лечение пациентов с морфологически подтвержденным диагнозом пищевод Баррета (ПБ) проводилось в Многопрофильном медицинском центре банка России г. Москвы в период с 2014 по 2019 г. В исследование были включены 52 пациента. Среди них мужчин — 33 (63,4%) и женщин –19 (36,5%) в возрасте от 28 до 70 лет, пик заболеваемости приходился преимущественно в возрастной промежуток от 50–71 года. В результате в момент проведения исследования были выявлены морфологические типы эпителия ПБВ результате исследования были выявлены морфологические типы эпителия ПБ: кардиальный — 8(15,3%), тонкокишечный — 25 (48%), толстокишечный без дисплазии — 17 (32,6%) и толстокишечный с фокусами дисплазии легкой степени –2 (3,8%). Исследование экспрессии генов р53, р63 и Ki-67, ответственных за пролиферацию и дифференцировку клеток было проведено иммуногистохимическим методом. Результаты. В результате проведенного исследования были выявлено, что генетические изменения у пациентов с морфологически подтвержденным ПБ увеличиваются от кардиального типа эпителия в сегменте к выявлению фокусов дисплазии на фоне толстокишечной метаплазии. Исключением является тококишечная метаплазия, что может являться косвенным признаком развития высокодифференцирован-ного эпителия в ответ на гастроэзофагеальный или дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс Выводы. 1. Мутация генов р 53, отвечающего за регуляцию клеточной транскрипции и активацию апоптоза и гена р63, ответственого за дифференцировку клеток встречается при всех морфологических типах ПБ, при этом число мутаций увеливается по мере прогрессирования металастических изменений в соответствие с каскадом Correa 2. Сочетание мутаций генов р53 и р63 практически в равных соотношениях, свидетельствует о параллельных процессах нарушения пролиферации и дифференцировки клеток. 3. Экспрессия Ki-67 увеличивается от кардиального типа эпителия в сегменте к выявлению фокусов дисплазии на фоне метаплазированного эпителия. Исключением является тонкокишечная метаплазия, что может являться косвенным признаком развития высокодифференцированного эпителия в ответ на гастроэзофагеальный или дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс. Заключение. Проведенные исследования, показали, что существует целый ряд генетических особенностей патологического процесса у пациентов с морфологически подтвержденным ПБ, сочетание которых дает бóльшую достоверность и надежность оценки риска неопластических изменений, чем отдельно взятые показатели. На сегодняшний день остается актуальной разработка панели маркеров, пригодной к использованию в условиях клинической практики, информативной как для оценки индивидуального риска, так и для стратификации групп риска, а также полезной для контроля эффективности проведенного лечения.

The aim of the study was to evaluate the genetic characteristics of the pathological process in patients with biopsy-proven PB. Materials and methods: Dynamic observation and treatment of patients with morphologically confi rmed diagnosis of Barrett’s esophagus (PB) was performed at the Bank of Russia Multidisciplinary medical center in Moscow in the period from 2014 to 2019.the study included 52 patients. Among them, men — 33 (63.4%) and women –19 (36.5%) aged from 28 to 70 years, the peak incidence was mainly in the age range from 50–71 years. As a result, morphological types of PB epithelium were identifi ed at the time of the study: cardiac — 8(15.3%), small — bowel — 25 (48%), large-bowel without dysplasia-17 (32.6%) and large-bowel with mild dysplasia foci –2 (3.8%). The expression of the p53, P63, and Ki-67 genes responsible for cell proliferation and diff erentiation was studied using an immunohistochemical method. Results. As a result of the study, it was found that genetic changes in patients with morphologically confi rmed PB increase from the cardiac type of epithelium in the segment to the detection of dysplasia foci on the background of colonic metaplasia. An exception is tokokishechnaya metaplasia, which may be an indirect sign of the development of highly diff erentiated epithelium in response to gastroesophageal or duodenogastroesophageal refl ux Summary. 1. Mutation of the p 53 genes responsible for regulating cell transcription and activating apoptosis and the P63 gene responsible for cell diff erentiation occurs in all morphological types of PB, with the number of mutations increasing as metastatic changes progress in accordance with the Correa cascade 2. The combination of p53 and P63 gene mutations in almost equal proportions indicates parallel processes of cell proliferation and diff erentiation disorders. 3. Ki-67 expression increases from the cardiac type of epithelium in the segment to the detection of dysplasia foci on the background of metaplastic epithelium. An exception is tokokishechnaya metaplasia, which may be an indirect sign of the development of highly diff erentiated epithelium in response to gastroesophageal or duodenogastroesophageal refl ux. Conclusion. Studies have shown that there are a number of genetic features of the pathological process in patients with morphologically confi rmed PB, the combination of which is more reliable and reliable assessment of the risk of neoplastic changes than individual indicators. To date, it remains relevant to develop a marker panel that is suitable for use in clinical practice, informative for both assessing individual risk and stratifying risk groups, and useful for monitoring the eff ectiveness of treatment.

пищевод Барретагенетические особенностиBarrett’s esophagusgenetic featuresReferencesВоротеляк Е.А, Чермных Э. С., Ткаченко С. Б. и соавт. Экспрессия и функция гена р63 в эпиталиальных клетках // Известия РАИ. Серия биологическая. – 2007. – № 4. – С. 389–393. Vorotelyak EA, Chermnykh ES, Tkachenko SB et.al. Ekspressiya i funktsiya gena r63 v epitalial’nykh kletkakh [Expression and function of the P63 gene in epithelial cells]. Izvestiya RAI. Seriya biologicheskaya. 2007; (4): 389–93.Воротеляк Е.А, Чермных Э. С., Ткаченко С. Б. и соавт. Экспрессия и функция гена р63 в эпиталиальных клетках // Известия РАИ. Серия биологическая. – 2007. – № 4. – С. 389–393. Vorotelyak EA, Chermnykh ES, Tkachenko SB et.al. Ekspressiya i funktsiya gena r63 v epitalial’nykh kletkakh [Expression and function of the P63 gene in epithelial cells]. Izvestiya RAI. Seriya biologicheskaya. 2007; (4): 389–93.Зайратьянц О. В., Маев И. В., Смольянникова В.А и соавт. Патологическая анатомия пищевода Баррета // Архив патологии. – 2011. – № 3. – С. 21–26. Zairatyants OV, Maev IV, Smolennikov V еt al. Patologicheskaya anatomiya pishchevoda Barreta [Pathological anatomy of Barrett’s esophagus] Arkhiv patologii. 2011; .(3): 21–6.Зайратьянц О. В., Маев И. В., Смольянникова В.А и соавт. Патологическая анатомия пищевода Баррета // Архив патологии. – 2011. – № 3. – С. 21–26. Zairatyants OV, Maev IV, Smolennikov V еt al. Patologicheskaya anatomiya pishchevoda Barreta [Pathological anatomy of Barrett’s esophagus] Arkhiv patologii. 2011; .(3): 21–6.Ивашкин В. Т., Маев И. В., Трухманов А. С. Пищевод Баррета. – Т. 2. – М: Шико, 2011. – 624 с. Ivashkin VT, Mayev IV, Trukhmanov AS. Pishchevod Barreta [Barret’s Esophagus]. Vol. 2. M: Shiko Publ., 2011. 624 p.Ивашкин В. Т., Маев И. В., Трухманов А. С. Пищевод Баррета. – Т. 2. – М: Шико, 2011. – 624 с. Ivashkin VT, Mayev IV, Trukhmanov AS. Pishchevod Barreta [Barret’s Esophagus]. Vol. 2. M: Shiko Publ., 2011. 624 p.Ивашкин В. Т., Маев И. В., Трух манов А. С. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагносике и лечению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни //Росc. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2017. – № 27 (4). – С. 75–95. Ivashkin V. T., Maev I. V., Trukhmanov A. S. Klinicheskiye rekomendatsii Rossiyskoy gastroenterologicheskoy assotsiatsii po diagnosike i lecheniyu gastroezofageal’noy reflyuksnoy bolezni [Clinical recommendations of the Russian gastroenterological Association for the diagnosis and treatment of gastroesophageal reflux disease]. Rosciyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2017; 27(4): 75–95.Ивашкин В. Т., Маев И. В., Трух манов А. С. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагносике и лечению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни //Росc. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2017. – № 27 (4). – С. 75–95. Ivashkin V. T., Maev I. V., Trukhmanov A. S. Klinicheskiye rekomendatsii Rossiyskoy gastroenterologicheskoy assotsiatsii po diagnosike i lecheniyu gastroezofageal’noy reflyuksnoy bolezni [Clinical recommendations of the Russian gastroenterological Association for the diagnosis and treatment of gastroesophageal reflux disease]. Rosciyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2017; 27(4): 75–95.Кардашева С. С., Коган Е.А, Ивашкин В.Т и соавт. Развитие дисплазии и рака при эзофагите и пищеводе Баррета: клинико-морфологические параллели // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – № 3, 2006.-С 4–11. Kardasheva SS, Kogan EA, Ivashkin VT et.al. Razvitiye displazii i raka pri ezofagite i pishchevode Barreta: kliniko-morfologicheskiye paralleli [Development of dysplasia and cancer in esophagitis and Barrett’s esophagus: clinical and morphological parallels]. Rosciyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2006; (3): 4–11.Кардашева С. С., Коган Е.А, Ивашкин В.Т и соавт. Развитие дисплазии и рака при эзофагите и пищеводе Баррета: клинико-морфологические параллели // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – № 3, 2006.-С 4–11. Kardasheva SS, Kogan EA, Ivashkin VT et.al. Razvitiye displazii i raka pri ezofagite i pishchevode Barreta: kliniko-morfologicheskiye paralleli [Development of dysplasia and cancer in esophagitis and Barrett’s esophagus: clinical and morphological parallels]. Rosciyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2006; (3): 4–11.Пирогов С. С., Карселадзе А. И. Молекулярногенетические исследования в диагностике и оценке неопластической прогрессии пищевода Баррета // Сибирский онкологический журнал. – 2008. – № 1. – С. 85–94. Pirogov SS, Karseladze AI. Molekulyarno-geneticheskiye issledovaniya v diagnostike i otsenke neoplasticheskoy progressii pishchevoda Barreta [Molecular genetic studies in the diagnosis and evaluation of neoplastic progression of Barrett’s esophagus]. Sibirskiy onkologicheskiy zhurnal. 2008; (1): 85–94.Пирогов С. С., Карселадзе А. И. Молекулярногенетические исследования в диагностике и оценке неопластической прогрессии пищевода Баррета // Сибирский онкологический журнал. – 2008. – № 1. – С. 85–94. Pirogov SS, Karseladze AI. Molekulyarno-geneticheskiye issledovaniya v diagnostike i otsenke neoplasticheskoy progressii pishchevoda Barreta [Molecular genetic studies in the diagnosis and evaluation of neoplastic progression of Barrett’s esophagus]. Sibirskiy onkologicheskiy zhurnal. 2008; (1): 85–94.Andrew M., William M, Watthew D. et al. Genetic and epigenetic alterations in Barrett’s esophagus and esophageal adenocarcinoma. Gastroenterol Clin North Am. 2015; 44 (2): 473–489. doi:10.1016/j.gtc.2015.02.015.Andrew M., William M, Watthew D. et al. Genetic and epigenetic alterations in Barrett’s esophagus and esophageal adenocarcinoma. Gastroenterol Clin North Am. 2015; 44 (2): 473–489. doi:10.1016/j.gtc.2015.02.015.Hiroshi N, Kelly W. еt al. Mechanisms of Barrett’s esophagus: intestinal differentiation, stem cells, and tissue models. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2015; 29 (1): 3–16.Hiroshi N, Kelly W. еt al. Mechanisms of Barrett’s esophagus: intestinal differentiation, stem cells, and tissue models. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2015; 29 (1): 3–16.Findlay JM, Middleton MR, Tomlinson I. Genetic biomarkers of Barrett’s esophagus susceptibility and progression to dysplasia and cancer: a systematic review and meta-analysis. Dig Dis Sci. 2016; 61: 25–38.Findlay JM, Middleton MR, Tomlinson I. Genetic biomarkers of Barrett’s esophagus susceptibility and progression to dysplasia and cancer: a systematic review and meta-analysis. Dig Dis Sci. 2016; 61: 25–38.Kastelein F, Biermann K, Steyerberg EW. et al. Aberrant p53 protein expression is associated with an increased risk of neoplastic progression in patients with Barrett’s oesophagus. Gut. 2013; 62: 1676–83.Kastelein F, Biermann K, Steyerberg EW. et al. Aberrant p53 protein expression is associated with an increased risk of neoplastic progression in patients with Barrett’s oesophagus. Gut. 2013; 62: 1676–83.Matthew J, Whitson M, Gary W. et al. Predictors of progression to high-grade dysplasia or adenocarcinoma in Barrett’s esophagus. Gastroenterol Clin North Am. 2015; 44(2): 299–315.Matthew J, Whitson M, Gary W. et al. Predictors of progression to high-grade dysplasia or adenocarcinoma in Barrett’s esophagus. Gastroenterol Clin North Am. 2015; 44(2): 299–315.Sherma AN, Coppola D. Surgical and molecular pathology of Barrett esophagus. Cancer Control. 2015; 22 (2): 177–85.Sherma AN, Coppola D. Surgical and molecular pathology of Barrett esophagus. Cancer Control. 2015; 22 (2): 177–85.Van Dekken H, Hop WC, Tilanus HW еt al. Immunohistochemical evaluation of a panel of tumor cell markers during malignant progression in Barrett esophagus. Oncology.2008; 130 (5): 745–53.Van Dekken H, Hop WC, Tilanus HW еt al. Immunohistochemical evaluation of a panel of tumor cell markers during malignant progression in Barrett esophagus. Oncology.2008; 130 (5): 745–53.Watanabe H, Ma Q, Peng S et al. SOX2 and p63 colocalize at genetic loci in squamous cell carcinomas. J Clin Inves. 2014; 124 (4): 1636–45.Watanabe H, Ma Q, Peng S et al. SOX2 and p63 colocalize at genetic loci in squamous cell carcinomas. J Clin Inves. 2014; 124 (4): 1636–45.Weaver JM, Ross-Innes CS, Shannon N et al. Ordering of mutations in preinvasive disease stages of esophageal carcinogenesis. Nat Genet. 2014$46 (8): 837–43.Weaver JM, Ross-Innes CS, Shannon N et al. Ordering of mutations in preinvasive disease stages of esophageal carcinogenesis. Nat Genet. 2014$46 (8): 837–43.Weronica E., Levine D. M., D’Amato M et al. Germline genetic contributions to risk for esophageal adenocarcinoma, Barrett’s esophagus, and gastroesophageal reflux. J Natl Cancer Inst. 2013; 105: 1711–8.Weronica E., Levine D. M., D’Amato M et al. Germline genetic contributions to risk for esophageal adenocarcinoma, Barrett’s esophagus, and gastroesophageal reflux. J Natl Cancer Inst. 2013; 105: 1711–8.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.