nogrЭкспериментальная и клиническая гастроэнтерологияExperimental and Clinical Gastroenterology1682-8658«Global Media Technologies»10.31146/1682-8658-ecg-176-4-24-30nogr-1300Research ArticleКЛИНИЧЕСКАЯ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯCLINICAL GASTROENTEROLOGYАммиак — новая терапевтическая мишень при хронических заболеваниях печениAmmonia — new therapeutic target for chronic liver diseaseshttps://orcid.org/0000-0002-2489-602XЕрмоловаТ. В.ErmolovaT. V.

Доцент кафедры факультетской терапии

Scopus Author ID:57199607813Санкт-Петербург

Аss. Professor of Faculty Therapy Department

Scopus Author ID:57199607813 St.-Petersburg

ЕрмоловС. Ю.ErmolovS. Yu.БеловаА. А.BelovaA. A.ФГБОУВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова»РоссияFGBOU “North-Western State Medical University named after I. I. Mechnikov”Russian Federation20202306202017442430Copyright © Ермолова Т.В., Ермолов С.Ю., Белова А.А., 20202020Ермолова Т.В., Ермолов С.Ю., Белова А.А.Ermolova T.V., Ermolov S.Y., Belova A.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.nogr.org/jour/article/view/1300Цель исследования

Цель исследования: изучить значение гипераммониемии в развитии нарушений печеночной микроциркуляции у пациентов хронических заболеваний печени с начальной стадией фиброза печени и возможности ее коррекции.

Материалы и методы

Материалы и методы: мы обследовали 69 пациентов молодого возраста с хроническими гепатитами с начальной стадией фиброза 0–2 стадиипо METAVIR (26 пациентов с хроническим вирусным гепатитом С, 43 пациента с неалкогольным стеатогепатитом). Уровень аммиака определяли в периферической крови методом одноволновой рефлексионной фотометрии на анализаторе PocketChem BA, ArcRay (Япония), для  оценкинарушений печеночной микроциркуляции использовали метод полигепатографии (ПГГ). Активность звездчатых клеток печени(ЗКП) определялась по экспрессии гладкомышечного актина-альфа (SMA-alfa) в биоптате печени. В плане коррекции гипераммониемии и нарушений печеночной микроциркуляции в нашем исследовании использовали гепатопротектор с гипоаммониемическим действием Орнитин (L-орнитин-L-аспартат).

Результаты

Результаты: уровень аммиака у пациентов с вирусным гепатитом С(ХВГС) и неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) оказался достоверно выше, чем в группе контроля, при этом уровень гипераммониемии преобладал у пациентов с НАСГ, чем при ХВГС. Нарушения печеночной микроциркуляции выявлены у всех пациентов, при этом выявлены особенности данных нарушений в зависимости от этиологии ХЗП. Данные гемодинамические расстройства сопровождались признаками активации ЗКП (экспрессия SMA-alfa). Анализ эффективности орнитина показал значительное снижение аммиака в крови и улучшение показателей внутрипеченочного кровотока у пациентов с различными типами нарушений портопеченочной гемодинамики на фоне лечения.

Заключение

Заключение: у пациентов с ХВГС и НАСГ уже на начальных стадиях фиброза печени выявляется гипераммониемия (при НАСГ достоверно выше), активация ЗКП, что приводит к нарушению портопеченочной гемодинамики у данных пациентов. Применение гепатопротектора с гипоаммониемическим действием орнитина приводит к снижению уровня аммиака в крови и улучшению микроциркуляции печени, что позволяет расширить возможности патогенетического лечения ХЗП в плане замедления фиброгенеза.

Objective

Objective: to study some mechanisms of progression of chronic liver diseases in patients with initial stage of liver fi brosis and the possibility of their correction.

Materials and methods

Materials and methods: a total of 69 young patients with chronic liver diseases with initial stage 0–2 fi brosis (26 patients with chronic viral hepatitis C, 43 patients with nonalcoholic steatohepatitis) were examined. Ammonia levels were determined in peripheral blood by the method of single photometry reveals on the analyzer PocketChem BA, ArcRay (Japan), for the integral evaluation of intrahepatic blood fl ow disorders was used polyhepatography (PHG) is a non — invasive method.The intensity of the activity of the stellate cells of the liver (HSCs) was determined according to the expression of SMA-alpha in a liver biopsy sample. In terms of correction of hyperammoniemia and portohepatic hemodynamics disorders in our study used hepatoprotector with hypoammoniemic eff ect ornithine (L-ornithine-L-aspartate).

Results

Results: ammonia levels in HCV patients and NASH patients was signifi cantly higher than in the control group, the level of hyperammoniemia prevailed in patients with NASH than HCV patients. Portohepatic hemodynamics disorders were detected in all patients, while the peculiarities of these disorders, depending on the etiology of hepatitis. These hemodynamic disorders were accompanied by signs of activation of HSCs. In the liver tissue we revealed expression of SMA-alpha in HSCs, indicating that the signs of activation of these cells. Efficiencyanalysis of the eff ectiveness of Ornithine showed a signifi cant reduction of ammonia in the blood and improvement in intrahepatic blood fl ow in patients with diff erent types of portohepatic hemodynamics disorders on the background of treatment.

Conclusion

Conclusion: in HCV and NASH patients, already at the initial stage sofl iver fi brosis, hyperammoniemia was detected (with HCV it was signifi cantly higher), activation of HSCs, which leads to impaired portohepatic hemodynamics in these patients. The use of a hepatoprotector with the hypoammoniemic eff ect Ornithine leads to a decrease of blood ammonia and an improvement of hepatic microcirculation, which allows expanding the possibilities of the pathogenetic treatment of chronic hepatitis for decrease of fi brogenesis.

гипераммониемиязвездчатые клетки печенивнутрипеченочная микроциркуляцияорнитинhyperammoniemiahepatic stellate cellsintrahepatic microcirculationReferencesNencki, M., Pawlow, J.P., Zaleski, J. Ueber den Ammoniakgehalt des Blutes und der Organe und die Harnstoffbilding bei den Saugethieren. Archiv f. experiment. Pathol. u. Pharmakol., 1895, vol.37, no.1, pp.26–51. doi.org/10.1007/BF01966135Nencki, M., Pawlow, J.P., Zaleski, J. Ueber den Ammoniakgehalt des Blutes und der Organe und die Harnstoffbilding bei den Saugethieren. Archiv f. experiment. Pathol. u. Pharmakol., 1895, vol.37, no.1, pp.26–51. doi.org/10.1007/BF01966135Butterworth, R.F., Giguère, J.F., Michaud, J. et al. Ammonia: key factor in the pathogenesis of hepatic encephalopathy.Neurochemical Pathology, 1987, no.6, pp.1–12. doi.org/10.1007/BF02833598Butterworth, R.F., Giguère, J.F., Michaud, J. et al. Ammonia: key factor in the pathogenesis of hepatic encephalopathy.Neurochemical Pathology, 1987, no.6, pp.1–12. doi.org/10.1007/BF02833598Богомолов П.О., Буеверов А. О., Уварова О. В.и соавт. Гипераммониемия у пациентов с заболеванием печени на доцирротической стадии: возможно ли это? (предварительные результаты исследования «СМАРТ РАДАР»). Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии, 2013, № 5. – С. 3–9.Bogomolov P. O., Bueverov A. O. Giperammoniemiya u pacientov s zabolevaniem pecheni na docirriticheskoj stadii: vozmozhno li eto?(predvaritelnye rezultaty issledovaniya SMART RADAR [Hyperammoniemia in patients with liver disease in the pre-cirrhotic stage: is this possible? (preliminary results of Study SMARTRADAR)]. Clinicheskie perspectivi gastroenterologii, gepatologii – Clinical perspectives of gastroenterology, hepatology, 2013, no.5, pp.3–9.Агеева Е.А., Алексеенко С. А. Применение пероральной формы L-орнитин-L-аспартата (LOLA) при гипераммониемии у пациентов с хроническими заболеваниями печени на доцирротической стадии. Эффективная фармакотерапия, 2017, № 16, С. 6–8.Ageeva Ye.A., Alekseenko S. A. Primenenie peroralnoj formy L-ornitin-L-aspartata (LOLA) pri giperammoniemii u pacientov s hronicheskimi zabolevaniyami pecheni na docirroticheskoj stadii [Use of Oral L-Ornithine-L-Aspartate (LOLA) in the Treatment of Hyperammonemia in Patients with Chronic Liver Disease in the Pre-Cirrhotic Stage]. Effectivnaya farmakoterapiya-Effective Pharmacotherapy, 2017, no.16, pp.6–8.Ильченко Л.Ю., Никитин И. Г. Гипераммониемия у пациентов на доцирротической стадии: клиническая реальность? The Russian Archives of Internal Medicine, 2018, № 3, С. 186–193. doi.org/10.20514/2226–6704–2018–8–3–186–193Ilchenko L. Y., Nikitin I. G. Giperammoniemiya u pacientov na docirroticheskoj stadii: klinicheskaya realnost [Hyperammonium in patients with precirrhosis stage: clinic reality?]. The Russian Archives of Internal Medicine, 2018; 8(3):186–193. doi.org/10.20514/2226–6704–2018–8–3–186–193Zhu LH, Armentano LE, Bremmer DR et al. Plasma concentration of urea, ammonia, glutamine around calving, and the relation of hepatic triglyceride, to plasma ammonia removal and blood acid-base balance. J. Dairy Sci. 2000, vol. 83, no. 4, pp. 734–740Zhu LH, Armentano LE, Bremmer DR et al. Plasma concentration of urea, ammonia, glutamine around calving, and the relation of hepatic triglyceride, to plasma ammonia removal and blood acid-base balance. J. Dairy Sci. 2000, vol. 83, no. 4, pp. 734–740Плотникова Е. Ю. Роль L-орнитин-L-аспартата в комплексном лечении больных с гипераммониемией. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии, 2013, № 2, С. 1–9.Plotnikova Ye. Yu. Rol L-ornitin-L-aspartata v kompleksnom lechenii bolnyh s giperammoniemiej [L-ornithineL-aspartate in complex treatment of patients with hyperammoniemia]. Klinicheskie perspektivy gastroenterologii, gepatologii – Clinical perspectives of gastroenterology, hepatology, 2013, no.2, pp.1–9.Balata S, Damink SW, Ferguson K et al. Induced hyperammonemia alters neuropsychology, brain MR spectroscopy and magnetization transfer in cirrhosis. Hepatology.2003;37:931–939.Balata S, Damink SW, Ferguson K et al. Induced hyperammonemia alters neuropsychology, brain MR spectroscopy and magnetization transfer in cirrhosis. Hepatology.2003;37:931–939.Jones EA, Mullen KD. Theories of the pathogenesis of hepatic encephalopathy. Clin Liver Dis.2012;16:7–26.Jones EA, Mullen KD. Theories of the pathogenesis of hepatic encephalopathy. Clin Liver Dis.2012;16:7–26.Walker V. Ammonia metabolism and hyperammonemic disorders.Adv Clin Chem. 2014; 67: 73–150. doi: 10.1016/bs.acc.2014.09.002.Walker V. Ammonia metabolism and hyperammonemic disorders.Adv Clin Chem. 2014; 67: 73–150. doi: 10.1016/bs.acc.2014.09.002.Frederick RT. Current concepts in the pathophysiology and management of hepatic encephalopathy. Gastroenterol Hepatol.2011, vol.4, no.7, pp.222–233.Frederick RT. Current concepts in the pathophysiology and management of hepatic encephalopathy. Gastroenterol Hepatol.2011, vol.4, no.7, pp.222–233.Ong JP, Aggarwal A, Krieger D. et al. Correlation between ammonia levels and the severity of hepatic encephalopathy.Am J Med.2003; 114: 188–193.Ong JP, Aggarwal A, Krieger D. et al. Correlation between ammonia levels and the severity of hepatic encephalopathy.Am J Med.2003; 114: 188–193.Blanco Vela CI, Poo Ramírez JL. Efficacy of oral L-ornithine L-aspartate in cirrhotic patients with hyperammonemic hepatic encephalopathy.Ann Hepatol. 2011; 10 Suppl 2: 55–59.Blanco Vela CI, Poo Ramírez JL. Efficacy of oral L-ornithine L-aspartate in cirrhotic patients with hyperammonemic hepatic encephalopathy.Ann Hepatol. 2011; 10 Suppl 2: 55–59.Qureshi MO, Khokhar N., and Shafqat F. Ammonia Levels and the Severity of Hepatic Encephalopathy.Journal of the College of Physicians and Surgeons Pakistan.2014, vol.24, no.3, pp.160–163.Qureshi MO, Khokhar N., and Shafqat F. Ammonia Levels and the Severity of Hepatic Encephalopathy.Journal of the College of Physicians and Surgeons Pakistan.2014, vol.24, no.3, pp.160–163.Dasarathy S., Mookerjee RP, Rackayova V et al. Ammonia toxicity: from head to toe? Metab Brain Dis. 2017; 32:529–538.Dasarathy S., Mookerjee RP, Rackayova V et al. Ammonia toxicity: from head to toe? Metab Brain Dis. 2017; 32:529–538.Kumar A., Davuluri G., Siolva RNE et al. Ammonia lowering reverses sarcopenia of cirrhosis nby restoring skeletal muscle proteostasis.Hepatology.2017; 65: 2045–2058.Kumar A., Davuluri G., Siolva RNE et al. Ammonia lowering reverses sarcopenia of cirrhosis nby restoring skeletal muscle proteostasis.Hepatology.2017; 65: 2045–2058.Jalan R., De Chiara F., Balasubramaniyan V. et al. Ammonia produces pathological changes in human hepatic stellate cells and is a target for therapy of portal hypertension. J Hepatol.2016;64: 823–833.Jalan R., De Chiara F., Balasubramaniyan V. et al. Ammonia produces pathological changes in human hepatic stellate cells and is a target for therapy of portal hypertension. J Hepatol.2016;64: 823–833.Vilstrup H., Amodio P., Bajaj J. et al. Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: 2014 practice guideline by the American association of the study of liver diseases and the European association for the study of the liver. Hepatology.2014; 60:715–34.Vilstrup H., Amodio P., Bajaj J. et al. Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: 2014 practice guideline by the American association of the study of liver diseases and the European association for the study of the liver. Hepatology.2014; 60:715–34.Reynaert H., Thompson MG., Thomas T. et al. Hepatic stellate cells: role in microcirculation and pathophysiology of portal hypertension. Gut .2002;50:571–581.Reynaert H., Thompson MG., Thomas T. et al. Hepatic stellate cells: role in microcirculation and pathophysiology of portal hypertension. Gut .2002;50:571–581.Reynaert H., Urbain D., Ceerts A. Regulation of sinusoidal perfusion in portal hypertension.Anat Rec.2008, vol.291, no.6, pp.693–698.Reynaert H., Urbain D., Ceerts A. Regulation of sinusoidal perfusion in portal hypertension.Anat Rec.2008, vol.291, no.6, pp.693–698.Liu Z., Rossen Van E., Timmermans JP. et al. Distinct roles for non-muscle myosin II isoforms in mouse hepatic stellate cells. J Hepatol.2011, vol.54, no.1, pp. 132–141. doi: 10.1016/j.jhep.2010.06.020.Liu Z., Rossen Van E., Timmermans JP. et al. Distinct roles for non-muscle myosin II isoforms in mouse hepatic stellate cells. J Hepatol.2011, vol.54, no.1, pp. 132–141. doi: 10.1016/j.jhep.2010.06.020.Geerts V., Timmermans JP., Reynaert H. Hepatic circulation. Anat Rec (Hoboken).2008, vol.291, pp.611–613.Geerts V., Timmermans JP., Reynaert H. Hepatic circulation. Anat Rec (Hoboken).2008, vol.291, pp.611–613.Rockey D. C., Weisinger R. A. Endothelium induces contractility of stellate cells from normal and cirrhotic rat liver: implications for regulation of portal pressure and resistance. Hepatology.1996, vol.24, pp.233–240. doi:10.1053/jhep.1996.v24.pm0008707268Rockey D. C., Weisinger R. A. Endothelium induces contractility of stellate cells from normal and cirrhotic rat liver: implications for regulation of portal pressure and resistance. Hepatology.1996, vol.24, pp.233–240. doi:10.1053/jhep.1996.v24.pm0008707268De Chiara F., Habtesion A., Davies N., Thomsen K. L. et al. UK, Denmark. Ammonia: A novel target for the prevention of NAFLD progression in NASH. Hepatology.2018; 68:359–360. doi: 10.1016/S0168–8278(18)30944–9De Chiara F., Habtesion A., Davies N., Thomsen K. L. et al. UK, Denmark. Ammonia: A novel target for the prevention of NAFLD progression in NASH. Hepatology.2018; 68:359–360. doi: 10.1016/S0168–8278(18)30944–9Голованова Е. В. Эндогенный аммиак как причина “circulus vitiosus” в прогрессировании заболеваний печени. Фарматека, 2017, № 6, С. 81–87.Golovanova Е. V. Endogennyj ammiak kak prichina “circulus virtuosus” v progressii zabolevanij pecheni [Endogenic ammonia as a cause of “circulus vitiosus” in progression of liver diseases], Farmateka,2017, no.6, pp.81–87.Ермолов С. Ю., Добкес А. Л., Ермолова Т. В. и соавт. Роль полигепатографии в оценке фиброза печени у больных хроническими заболеваниями печени. Вестник Северо-Западного Государственного Медицинского Университета им. И. И. Мечникова, 2012, том 4, № 4, С. 24–30.Еrmolov S. I., Dobkes А. L., Еrmolova Т. V.et al. Rol poligepatografii v ocenke firoza pecheni u bolnyh hronicheskimi zabolevaniyami pecheni [Role of Polihepatography in estimation of liver fibrosis at the patients with chronic liver diseases]. Vestnik SeveroZapadnogo Gosudarstvennogo medicinskogo universiteta im.I.I.Mechnikova – Bulletin of North-Western State medical university n. a.I.I.Mechnicov, 2012, vol.4, no.4, pp.24–30.Ermolova T., Ermolov S. Correction of intrahepatic microcirculation disorders by L-ornithine-L-aspartate at the chronic liver diseases patients. Journal of Hepatology. 2018, vol 68, pp.585–586.Ermolova T., Ermolov S. Correction of intrahepatic microcirculation disorders by L-ornithine-L-aspartate at the chronic liver diseases patients. Journal of Hepatology. 2018, vol 68, pp.585–586.R. F. Butterworth, A. Canbay. Hepatoprotection by L-оrnithine-L-аspartate at non-alcoholic fatty liver disease. Digestive Diseases.2018, vol.37, no.1, pp.63–68.R. F. Butterworth, A. Canbay. Hepatoprotection by L-оrnithine-L-аspartate at non-alcoholic fatty liver disease. Digestive Diseases.2018, vol.37, no.1, pp.63–68.Драпкина О. М., Деева Т. А., Ивашкин В. Т. Оценка эндотелиальной функции и степени апоптоза у пациентов с метаболическим синдромом и НАЖБП. Тер. Архив, 2015, № 5, С. 75–83.Drapkina О. М., Deeva Т. А., Ivashkin V. Т. Ocenka endotelialnoj funkcii I stepeni apoptoza u pacientov s metabolicheskim sindromom i NAZBP [Estimation of endothelial function and apoptosis degree at the patients with metabolic syndrome and NAFLD].Теrapevticheskij Arhiv – Therapeutical Archive, 2015, no.5, pp.75–83.Ткач С. М. Орнитин-аспартат как универсальный гепатопротектор-детоксикант с плейотропным эффектом. Здоров, я Украйни, 2013,№ 9, С. 60–62.Тkach S. M. Ornitin-aspartat kak universalnij gepatoprotektor-detoksikant s plejotropnym effektom [Оrnithine-аspartate as universal hepatoprotector-detoxicant with multitropic effect]. Zdorov’ya Ukrainy – Health of Ukraine, 2013, no. 9, pp. 60–62.Tian LY, Lu LG, Tang CW, Xie Y.et al. Aspartate-ornithine granules in the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: a multiple-dose parallel controlled clinical trial. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi.2013; 21(7): 528–532. doi: 10.3760/cma.j.issn.1007–3418.2013.07.013.Tian LY, Lu LG, Tang CW, Xie Y.et al. Aspartate-ornithine granules in the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: a multiple-dose parallel controlled clinical trial. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi.2013; 21(7): 528–532. doi: 10.3760/cma.j.issn.1007–3418.2013.07.013.Ghallab A., Celliere G., Henkel S. G., et al. Model-guided identifi cation of a therapeutic strategy to reduce hyperammonemia in liver diseases. Hepatology. 2016; 64(4):860–71. doi: 10.1016/j.jhep.2015.11.018.Ghallab A., Celliere G., Henkel S. G., et al. Model-guided identifi cation of a therapeutic strategy to reduce hyperammonemia in liver diseases. Hepatology. 2016; 64(4):860–71. doi: 10.1016/j.jhep.2015.11.018.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.