nogrЭкспериментальная и клиническая гастроэнтерологияExperimental and Clinical Gastroenterology1682-8658«Global Media Technologies»10.31146/1682-8658-ecg-174-2-71-79nogr-1266Research ArticleКЛИНИЧЕСКАЯ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯCLINICAL GASTROENTEROLOGYКлинические параллели и опыт противовирусной терапии при хроническом гепатите с синдромом поликистозных яичниковClinical parallels and experience of antivira l therapy in chronic hepatitis with polycystic ovary syndromeБогомоловП. О.BogomolovP. O.БуеверовА. О.BueverovA. O.ФедосьинаЕ. А.FedosinaE. A.БакироваВ. Э.BakirovaV. E.КобловС. В.KoblovS. V.koblov17@yandex.ruМосковский областной научно-исследовательский институт им. М. Ф. Владимирского (МОНИКИ)РоссияMoscow Regional Research and Clinical Institute (“MONIKI”)Russian Federation20200205202017427179Copyright © Богомолов П.О., Буеверов А.О., Федосьина Е.А., Бакирова В.Э., Коблов С.В., 20202020Богомолов П.О., Буеверов А.О., Федосьина Е.А., Бакирова В.Э., Коблов С.В.Bogomolov P.O., Bueverov A.O., Fedosina E.A., Bakirova V.E., Koblov S.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.nogr.org/jour/article/view/1266Введение

Введение. Несмотря на прогресс, достигнутый в лечении хронического гепатита С (ХГС), остается много нерешенных проблем в лечении пациентов, инфицированных генотипом 3-го вируса. Этот факт в основном связан с наличием стеатоза гепатоцитов, обусловленного формированием локальной инсулинорезистентности. Другой важной медико-социальной проблемой является синдром поликистозных яичников (СПКЯ), патогенетически связанный с инсулинорезистентностью. Применение метформина у женщин для снижения инсулинорезистентности может улучшить результаты противовирусной терапии.

Материал и методы

Материал и методы. Всего в оригинальное исследование была включена 81 пациентка с ХГС и СПКЯ. В 1-й группе (35 пациенток) применялся метформин в дозе 20 мг/кг массы тела в сут. в качестве предварительного и сопутствующего лечения в дополнение к противовирусной терапии. У 14 больных этой группы был выявлен стеатоз. В другой подгруппе (21 пациентка) стеатоз не был выявлен. Во 2-й группе (46 больных) проводилась только противовирусная терапия. Пациентки этой группы были разделены на две подгруппы по наличию (17 больных) или отсутствию (29 больных) стеатоза гепатоцитов. В качестве противовирусной терапии применяли интерферон-α2b в стандартной дозе 3 млн. МЕ 3 раза в неделю в сочетании с рибавирином 13 мг/кг/сут. в течение 24 недель. Период последующего наблюдения составлял 24 нед.

Результаты

Результаты. Пациентки со стеатозом гепатоцитов имели более высокие биохимические и гистологические показатели активности. В группах больных, получавших метформин, наблюдалась более высокая частота устойчивого вирусологического ответа. Дополнительное применение метформина не влияло на профиль безопасности противовирусной терапии.

Выводы

Выводы. У женщин с ХГС, генотипа 3 и СПКЯ, принимавших метформин, частота выраженного устойчивого вирусологического ответа была значительно выше при одинаковом профиле безопасности.

Background

Background. Despite the progress made in the treatment of chronic hepatitis C (CHC), there remain many unsolved problems in the treatment of patients infected with the 3rd virus genotype. This fact is mainly associated with the presence of hepatocyte steatosis due to the formation of local insulin resistance. Another important medical and social problem is polycystic ovary syndrome (PCOS), patogenetically associated with insulin resistance. Application of metformin in females to reduce insulin resistance can improve the results of antiviral therapy.

Material and methods

Material and methods. Overall 81 females with CHC and PCOS were included in original study. The 1st group (35 patients) received metformin in dose of 20 mg/kg of body weight per day as preliminary and concomitant treatment in addition to antiviral therapy. In 14 patients of this group steatosis was revealed. In another subgroup (21 patients) steatosis was not revealed. The 2nd group (46 patients) received antiviral therapy only. Patients of this group were divided into two subgroups by presence (17 patients) or absence (29 patients) of hepatic steatosis. Interferon-α2b in a standard dose of 3 million IU3 times per week in combination to ribavirin 13 mg/kg/day for 24 wks was applied as antiviral therapy. The period of the subsequent follow-up was 24 wks.

Results

Results. Patients with hepatic steatosis had higher biochemical and histological scores of activities. In the groups of patients receiving metformin a higher incidence of a sustained virological response was observed. Additional application of metformin did not aff ect the safety profile of antiviral therapy.

Conclusions

Conclusions. Women with CHC with the 3rd genotype and PCOS, who took metformin, had a significantly higher frequency of sustained virological response with an equal safety profile.

хронический гепатит Ссиндром поликистозных яичниковстеатозметформинлечениеchronic hepatitis Cpolycystic ovary syndromesteatosismetformintreatmentReferencesРоспотребнадзор. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации за январь-апрель 2018 г. URL: http://rospotrebnadzor.ru/activities/statisticalmaterials/statictic_details.php? ELEMENT_ID=10158Rospotrebnadzor. Infekcionnaja zabolevaemost v Rossiiskoy Federatcii za janvar-fevral 2018 g. [Rospotrebnadzor. Infectious morbidity in the Russian Federation for January-April 2018]. URL: http://rospotrebnadzor.ru/activities/statistical-materials/statictic_details.php? ELEMENT_ID=10158 (in Russ)Богомолов П.О., Буеверов А. О., Шульпекова Ю. О. и др. Результаты применения комбинированной терапии отечественными противовирусными препаратами (Интервалем, Рибапегом) при хроническом гепатите С // Фарматека. – 2006. – № 5. – С. 28–32.Bogomolov P. O., Bueverov A. O., Shulpekova Yu.O. et al. Rezultaty primenenia kombinirovannoy terapii otecestvennymi protivovirusnymi preparatami (Interalem, Ribapegom) pri chroniceskom gepatite C [The results of the use of combination therapy with domestic antiviral drugs (Interal, Ribapeg) in chronic hepatitis C]. Farmateka, 2006, no. 12, pp. 28–32 (in Russ)Akuta N., Suzuki F., Suzuki Y. et al. Hepatocyte steatosis is an important predictor of response to interferon (IFN) monotherapy in Japanese patients infected with HCV genotype 2a: Virological features of IFNresistant cases with hepatocyte steatosis. J. Med. Virol, 2005, Vol. 75, suppl. 4, pp. 550–558. DOI: 10.1002/jmv.20298Akuta N., Suzuki F., Suzuki Y. et al. Hepatocyte steatosis is an important predictor of response to interferon (IFN) monotherapy in Japanese patients infected with HCV genotype 2a: Virological features of IFNresistant cases with hepatocyte steatosis. J. Med. Virol, 2005, Vol. 75, suppl. 4, pp. 550–558. DOI: 10.1002/jmv.20298del Campo J. A., López R. A., Romero-Gómez M. Insulin resistance and response to antiviral therapy in chronic hepatitis C: mechanisms and management. Dig. Dis, 2010, Vol. 28, № 1, pp. 285–293. DOI: 10.1159/000282104del Campo J. A., López R. A., Romero-Gómez M. Insulin resistance and response to antiviral therapy in chronic hepatitis C: mechanisms and management. Dig. Dis, 2010, Vol. 28, № 1, pp. 285–293. DOI: 10.1159/000282104Poynard T., Ratziu V., McHutchison J. et al. Eff ect of treatment with peginterferon or interferon alfa-2b and ribavirin on steatosis in patients infected with hepatitis C. Hepatology, 2003, Vol. 38, suppl. 1, pp. 75–85. DOI: 10.1053/jhep.2003.50267Poynard T., Ratziu V., McHutchison J. et al. Eff ect of treatment with peginterferon or interferon alfa-2b and ribavirin on steatosis in patients infected with hepatitis C. Hepatology, 2003, Vol. 38, suppl. 1, pp. 75–85. DOI: 10.1053/jhep.2003.50267Никитин И.Г., Богомолов П. О. Ин су ли но резистентность и гепатит С: могут ли наши новые представления изменить подходы к лечению? // Фарматека. – 2007. – № 2. – С. 15–19Nikitin I. G., Bogomolov P. O. Insulinorezistentnjst I gepatit C: mogut li nashi novye predstavlenia izmenit podkhody k leceniyu? [Insulin resistance and hepatitis C: can our new insights change treatment approaches?]. Farmateka, 2007, no. 2. – pp. 15–19 (in Russ)Björnsson E., Angulo P. Hepatitis C and steatosis. Arch. Med. Res, 2007, Vol. 38, suppl. 6, pp. 621–627. DOI: 10.1016/j.arcmed.2006.09.001Björnsson E., Angulo P. Hepatitis C and steatosis. Arch. Med. Res, 2007, Vol. 38, suppl. 6, pp. 621–627. DOI: 10.1016/j.arcmed.2006.09.001Hu K.Q, Currie S.L, Shen H. et al. Clinical implications of hepatic steatosis in patients with chronic hepatitis C: a multicenter study of U.S. veterans. Dig. Dis. Sci, 2007, Vol. 52, suppl. 2, pp. 570–578. DOI: 10.1007/s10620–006–9418–4Hu K.Q, Currie S.L, Shen H. et al. Clinical implications of hepatic steatosis in patients with chronic hepatitis C: a multicenter study of U.S. veterans. Dig. Dis. Sci, 2007, Vol. 52, suppl. 2, pp. 570–578. DOI: 10.1007/s10620–006–9418–4Machado M.V., Cortez-Pinto H. Insulin resistance and steatosis in chronic hepatitis C. Ann. Hepatol, 2009, Vol. 8, suppl. 1, pp. 67–75. PMID: 19381127Machado M.V., Cortez-Pinto H. Insulin resistance and steatosis in chronic hepatitis C. Ann. Hepatol, 2009, Vol. 8, suppl. 1, pp. 67–75. PMID: 19381127Negro F. Mechanisms and significance of liver steatosis in hepatitis C virus infection. World J. Gastroenterol, 2006, Vol. 14, suppl. 42, pp. 6756–6765. DOI: 10.3748/wjg.v12.i42.6756Negro F. Mechanisms and significance of liver steatosis in hepatitis C virus infection. World J. Gastroenterol, 2006, Vol. 14, suppl. 42, pp. 6756–6765. DOI: 10.3748/wjg.v12.i42.6756Rafiq N., Younossi Z. M. Interaction of metabolic syndrome, nonalcoholic fatty liver disease and chronic hepatitis C. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol, 2008, Vol. 2, pp. 207–215. DOI: 10.1586/17474124.2.2.207Rafiq N., Younossi Z. M. Interaction of metabolic syndrome, nonalcoholic fatty liver disease and chronic hepatitis C. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol, 2008, Vol. 2, pp. 207–215. DOI: 10.1586/17474124.2.2.207Soresi M., Tripi S., Franco V. et al. Impact of liver steatosis on the antiviral response in the hepatitis C virus-associated chronic hepatitis. Liver Int, 2006, Vol. 26, suppl. 9, pp. 1119–1125. DOI: 10.1111/j.1478–3231.2006.01347.xSoresi M., Tripi S., Franco V. et al. Impact of liver steatosis on the antiviral response in the hepatitis C virus-associated chronic hepatitis. Liver Int, 2006, Vol. 26, suppl. 9, pp. 1119–1125. DOI: 10.1111/j.1478–3231.2006.01347.xThomopoulos K.C., Theocharis G. J., Tsamantas A. C. et al. Liver steatosis is an independent risk factor for treatment failure in patients with chronic hepatitis C. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol, 2005, Vol. 17, suppl. 2, pp. 149–153. DOI: 10.1097/00042737–200502000–00004Thomopoulos K.C., Theocharis G. J., Tsamantas A. C. et al. Liver steatosis is an independent risk factor for treatment failure in patients with chronic hepatitis C. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol, 2005, Vol. 17, suppl. 2, pp. 149–153. DOI: 10.1097/00042737–200502000–00004Yoon E.J, Hu K. Q. Hepatitis C virus (HCV) infection and hepatic steatosis. Int. J. Med. Sci, 2006, Vol. 3, suppl. 2, pp. 53–56. DOI: 10.7150/ijms.3.53Yoon E.J, Hu K. Q. Hepatitis C virus (HCV) infection and hepatic steatosis. Int. J. Med. Sci, 2006, Vol. 3, suppl. 2, pp. 53–56. DOI: 10.7150/ijms.3.53Bondini S., Younossi Z. M. Nonalcoholic fatty liver disease and hepatitis C infection. Minerva Gastroenterol. Dietol, 2006, Vol. 52, suppl. 2, pp. 135–143. PMID: 16557185Bondini S., Younossi Z. M. Nonalcoholic fatty liver disease and hepatitis C infection. Minerva Gastroenterol. Dietol, 2006, Vol. 52, suppl. 2, pp. 135–143. PMID: 16557185Bugianesi E., Marchesini G., Gentilcore E. et al. Fibrosis in genotype 3 chronic hepatitis C and nonalcoholic fatty liver disease: Role of insulin resistance and hepatic steatosis. Hepatology, 2006, Vol. 44, suppl. 6, pp. 648–655. DOI: 10.1002/hep.21429Bugianesi E., Marchesini G., Gentilcore E. et al. Fibrosis in genotype 3 chronic hepatitis C and nonalcoholic fatty liver disease: Role of insulin resistance and hepatic steatosis. Hepatology, 2006, Vol. 44, suppl. 6, pp. 648–655. DOI: 10.1002/hep.21429Сутурина Л. В. Синдром поликистозных яичников в XXI веке. Акушерство и гинекология. 2017. № 3. С. 86–91Suturina L. V. Sindrom polikistoznych yaichnikov v XXI veke. [Polycystic ovarian syndrome in the 21st century] Akusherstvo i Ginekologiya – Obstetrics and Gynecology. 2017. no.3. pp. 86–91 (in Russ)Kolodzieczyk B, Duleba AJ, Spaczynski RZ. Metformin therapy decreases hyperandrogenism and hyperinsulinemia in women with polycystic ovary syndrome.. Fertility and Sterility. 2000. no. 73(6). pp. 1149–1154. DOI: 10.1016/s0015–0282(00)00501-xKolodzieczyk B, Duleba AJ, Spaczynski RZ. Metformin therapy decreases hyperandrogenism and hyperinsulinemia in women with polycystic ovary syndrome.. Fertility and Sterility. 2000. no. 73(6). pp. 1149–1154. DOI: 10.1016/s0015–0282(00)00501-xБогомолов П.О., Буеверов А. О., Кузьмина О. С., Мациевич М. В., Никитин И. Г., Коблов С. В. Предварительное и сопутствующее применение метформина у больных хроническим гепатитом C (генотип 3) и эффективность противовирусной терапии // Клин. перспект. гастроэнтерол. гепатол. – 2012. – № 3. – С. 19–25Bogomolov P. O., Bueverov A. O., Koblov S. V. et al. Predvaritel’noye i soputstvuyushcheye primeneniye metformina u bol’nykh khronicheskim gepatitom C (genotip 3) i eff ektivnost’ protivovirusnoy terapii [Preliminary and concomitant use of metformin in patients with chronic hepatitis C (genotype 3) and the effectiveness of antiviral therapy]. Klinicheskiye perspektivy gastroenterologii, gepatologii – Clinical prospects of gastroenterology, hepatology – 2012, no. 3, pp. 19–25 (in Russ)Кузьмина О. С. Клинико-лабораторные и морфо- логические особенности хронического гепатита С (генотип 3): автореферат дис.на соискание ученой степени кандидата медицинских наук: 14.01.04, 14.01.28, Москва, 2013Kuzmina O. S. Kliniko-laboratornyye i morfologicheskiye osobennosti khronicheskogo gepatita S (genotip 3). Diss. kand. dokt. med. nauk [Clinical, laboratory and morphological features of chronic hepatitis C (genotype 3). Dr. med. sci. diss.]. Moscow, 2013 (in Russ)Bernsmeier C, Heim MH. Insulin resistance in chronic hepatitis C: mechanisms and clinical relevance. Swiss Med Wkly. 2009 Nov 28;139(47–48):678–84. DOI: smw-12765Bernsmeier C, Heim MH. Insulin resistance in chronic hepatitis C: mechanisms and clinical relevance. Swiss Med Wkly. 2009 Nov 28;139(47–48):678–84. DOI: smw-12765Hung CH, Lee CM, Lu SN. Hepatitis C virus-associated insulin resistance: pathogenic mechanisms and clinical implications. Expert Rev Anti Infect Th er. 2011 May;9(5):525–33. DOI: 10.1586/eri.11.33Hung CH, Lee CM, Lu SN. Hepatitis C virus-associated insulin resistance: pathogenic mechanisms and clinical implications. Expert Rev Anti Infect Th er. 2011 May;9(5):525–33. DOI: 10.1586/eri.11.33Abenavoli L., Masarone M., Peta V. et al. Insulin resistance and liver steatosis in chronic hepatitis C infection genotype 3. World J Gastroenterol. 2014; 20(41): 15233–15240. DOI: http://dx.doi.org/10.3748/wjg.v20.i41.15233Abenavoli L., Masarone M., Peta V. et al. Insulin resistance and liver steatosis in chronic hepatitis C infection genotype 3. World J Gastroenterol. 2014; 20(41): 15233–15240. DOI: http://dx.doi.org/10.3748/wjg.v20.i41.15233Brandman D, Bacchetti P, Ayala CE. et al. Impact of insulin resistance on HCV treatment response and impact of HCV treatment on insulin sensitivity using direct measurements of insulin action. Diabetes Care. 2012 May; 35(5):1090–4. DOI: 10.2337/dc11–1837Brandman D, Bacchetti P, Ayala CE. et al. Impact of insulin resistance on HCV treatment response and impact of HCV treatment on insulin sensitivity using direct measurements of insulin action. Diabetes Care. 2012 May; 35(5):1090–4. DOI: 10.2337/dc11–1837Eslam M, Aparcero R, Kawaguchi T. et al. Meta-analysis: insulin resistance and sustained virological response in hepatitis C. Aliment Pharmacol Th er.2011;34:297–305. DOI: 10.1111/j.1365–2036.2011.04716.xEslam M, Aparcero R, Kawaguchi T. et al. Meta-analysis: insulin resistance and sustained virological response in hepatitis C. Aliment Pharmacol Th er.2011;34:297–305. DOI: 10.1111/j.1365–2036.2011.04716.xAdinolfi LE, Restivo L, Marrone A. Th e predictive value of steatosis in hepatitis C virus infection. Expert. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2013;7:205–213. DOI: 10.1586/egh.13.7Adinolfi LE, Restivo L, Marrone A. Th e predictive value of steatosis in hepatitis C virus infection. Expert. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2013;7:205–213. DOI: 10.1586/egh.13.7Буеверов А.О., Москалева Е. Ю., Белушкина Н. Н., Ивашкин В. Т. Протективная роль стеатоза гепатоцитов при хронически гепатитах (ХГ) В и С // Росс. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2010. –№ 1, прил. 35. – С. 73Bueverov A. O., Moskaleva E. Yu., Belushkina N. N. et al. Protektivnaya rol’ steatoza gepatotsitov pri khronicheskikh gepatitakh B i C [Th e protective role of hepatocyte steatosis in chronic hepatitis B and C]. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii i koloproktologii – Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology and Coloproctology, 2010, no. 1(35), pp. 73 (in Russ)Anisimov V. N. Metformin for aging and cancer prevention. Aging, 2010, Vol. 2, pp. 760–774. DOI: 10.18632/aging.100230Anisimov V. N. Metformin for aging and cancer prevention. Aging, 2010, Vol. 2, pp. 760–774. DOI: 10.18632/aging.100230Caldwell S.H., Argo C. K., Al-Osaimi A. M. Therapy of NAFLD: insulin sensitizing agents. J. Clin. Gastroenterol, 2006, Vol. 40, pp. 61–66. DOI: 10.1097/01.mcg.0000168647.71411.48Caldwell S.H., Argo C. K., Al-Osaimi A. M. Therapy of NAFLD: insulin sensitizing agents. J. Clin. Gastroenterol, 2006, Vol. 40, pp. 61–66. DOI: 10.1097/01.mcg.0000168647.71411.48Geroldi D., Emanuele E. Metformin in chronic hepatitis C virus hepatitis: caution needed with sex-based subgroup analysis. Hepatology, 2010, Vol. 51. 719 p. DOI: 10.1002/hep.23360Geroldi D., Emanuele E. Metformin in chronic hepatitis C virus hepatitis: caution needed with sex-based subgroup analysis. Hepatology, 2010, Vol. 51. 719 p. DOI: 10.1002/hep.23360

The authors declare that there are no conflicts of interest present.