Submission of the manuscript is online via e-mail
ecgarticle@gmail.com or
cholerez@mail.ru

Tel: +7 917 561 9505

Editorial Correspondence e-mail
gastrossr@gmail.com


Publishing, Subscriptions, Sales and Advertising, Correspondence e-mail
journal@cniig.ru

Tel: +7 917 561 9505

 

 

·         Международное руководство в нескольких языках теперь доступно на русском

·         Адаптировано к Российским условиям

·         32 выдающихся российских автора, под руководством академика Мартынова А.И. и доцента, к.м.н. Кокорина В.А

Печатная версия по выгодной цене и электронная версия БЕСПЛАТНО доступны на сайте

 

Протокол № _, Приложение _
Президент НОГР
д.м.н., проф. Л.Б. Лазебник

ПРИНЯТЫ
...................................................
 ...................................................

Уважаемые коллеги, Вашему вниманию предстввляем рекомендации, обобщающие мировой опыт ведения больных с алкогольной болезнью печени (АБП)
Цель рабочей группы:
создание рекомендаций, обобщающих мировой опыт ведения больных с алкогольной болезнью печени (АБП) за последнее десятилетие, способных послужить ресурсом информатизации терапевтов и врачей общей практики (ВОП) по вопросам, касающимся указанной патологии. Разработаны алгоритмы диагностики и лечения, дана оценка чувствительности и специфичности каждой описываемой диагностической методики, обозначен уровень доказательности средств лечения АБП.

Документ без названия

  • Методология

Методы, используемые для отбора информации, доказательств.
Methods for the selection of information, evidence.
Анализ публикаций по теме, входящих в базы данных EMBASE, PubMed и MEDLINE, а также материалов, опубликованных ведущими профильными медицинскими журналами, изданных не ранее, чем за последние 10 лет.
Analysis of publications on the topic included in the databases EMBASE, PubMed and MEDLINE, as well as materials published in leading specialized medical journals within last 10 years.

Methods of evaluation of evidence and reliability of information
Методы, используемые для оценки достоверности (доказательности) информации:

  • консенсус экспертов;
  • оценка уровня доказательности в соответствии с рейтинговой схемой уровней доказательности и степени рекомендаций Оксфордского центра медицины.
  • • assessment of the level of evidence in accordance with the rating scheme of levels of evidence and degree of recommendation of the Oxford Center for Medicine

Таблица уровней доказательности в соответствии с рейтинговой схемой уровней доказательности и степени рекомендаций Оксфордского центра медицины (2001 г.)


Уровень доказательности (УД)

Тип исследования

Степень рекомендаций (СР)

Cистематический обзор РКИ*

А
Соответствует
УД 1

1b

Индивидуальное РКИ с узким доверительным интервалом

1c

Требующие уточнения РКИ

Систематический обзор когортных исследований

В
Соответствует
УД 2,3

2b

Индивидуальное когортное исследование (или РКИ низкого качества)

2c

Исследование исходов, экологические исследования

3a

Систематический обзор исследований «случай-контроль»

3b

Индивидуальное исследование «случай-контроль»

4

Серия случаев (или низкого качества когортные исследования, или исследования «случай-контроль»)

D
Соответствует
УД 5

5

Мнение экспертов

* Примечание: РКИ – рандомизированные клинические исследования

Описание методов, используемых для анализа доказательств:
Вся информация, используемая в клинических рекомендациях, имеет доказательную базу, апробирована на практике и одобрена Научным обществом гастроэнтерологов Российской Федерации.
Разработка клинических рекомендаций соответствует международным стандартам, изложенным в опроснике AGREE (Appraisal of Guidelines Research and Evaluation / Опросник по Экспертизе и Аттестации Руководств) и рекомендациям Международной сети разработчиков клинических рекомендаций – Guidelines International Network (GIN).

Индикаторы доброкачественной практики (Good Practice PointsGPPs):
GPPs базируется на клиническом опыте экспертов рабочей группы по разработке настоящих Рекомендаций.

Экономический анализ:
Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

  • КРАТКАЯ ИНФОРМАЦИЯ. ОПРЕДЕЛЕНИЕ. ЭТИОЛОГИЯ. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. ПАТОГЕНЕЗ.

Известно пагубное влияние этилового спирта на здоровье человека. Степень интоксикации конкретного организма алкоголем зависит от ряда факторов, первостепенную роль среди которых имеют доза потреблённого спиртосодержащего продукта, генетическая предрасположенность организма к метаболизму этанола, общее состояние здоровья человека и наличие сопутствующих заболеваний.
Выделяют множество алкогольассоциированных заболеваний, в число которых входит алкогольная болезнь печени. Алкогольная болезнь печени является одной из форм жировых болезней печени и включает в себя три стадии: алкогольный стеатоз, алкогольный стеатогепатит и алкогольный цирроз печени.

    • Определение.

Алкогольная болезнь печени (АБП) — клинико-морфологическое понятие, включающее несколько вариантов повреждения паренхимы печени вследствие злоупотребления алкоголем от стеатоза до алкогольного гепатита (стеатогепатита), приводящего к развитию последовательных стадий — фиброза, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [1].

    • Этиология и патогенез.

Совершенно ясно, что причиной развития АБП и, как его финальной стадии, алкогольного цирроза печени, является злоупотребление алкогольсодержащими напитками [2].
Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), различают «опасную», «вредную» модели употребления алкоголя, эпизодическое употребление алкоголя в больших количествах и алкогольную зависимость.
Опасное употребление алкоголя ‒ это уровень употребления алкоголя или модель употребления алкоголя, которые увеличивают риск причинения вреда при условии сохранения имеющихся привычек употребления алкоголя [3]. Более одной стандартной порции алкоголя в день, получаемой организмом, увеличивает вероятность неблагоприятного прогноза для здоровья пациента. Безопасной дозы алкоголя не существует.
Стандартная порция (единица) алкоголя равна 10 г чистого спирта (25 граммам 40% напитка (водки), 100 граммам 9–11% сухого вина или 200 граммам 3–5% пива) [3].
Вредное употребление алкоголя представляет собой модель употребления алкоголя, которая приводит к причинению вреда здоровью (физическому или психическому) [3]. При этом, больной может и не подозревать о наличии у себя патологии (как часто и происходит при алкогольной болезни печени ввиду отсутствия выраженных симптомов на ранних стадиях заболевания). Чётко определённой дозы, при которой организму обязательно будет нанесёт ущерб, не существует.
Гепатотоксичным принято считать количество алкоголя, равное 40-80 г этилового спирта в сутки для мужчин, 20 г – для женщин [4].
Эпизодическим употреблением алкоголя в больших количествах считается более 60 г чистого спирта, употреблённого за сутки [5]. При алкогольной зависимости факт наличия алкогольной болезни печени диагностируется практически у всех пациентов.
Выделяют ряд факторов, способствующих развитию АБП:
1. Пол. Женщины более чувствительны к токсическому действию алкоголя, что в определенной степени можно объяснить меньшей активностью алкогольдегидрогеназы (АДГ), обусловливающей печёночный метаболизм этанола. Также имеются данные о роли эстроген-связанных рецепторов, как транскрипционных регуляторов печеночных CB1 рецепторов, управляющих алкоголь-индуцированным окислительным стрессом и печеночной травмой в результате индукции микросомальной монооксигеназы CYP2E1 [6].
2. Генетический полиморфизм метаболизирующих этанол ферментов. Риск АБП повышен у лиц с высокой активностью алкогольдегидрогеназы и низкой активностью ацетальдегиддегидрогеназы [7].
3. Питание. Этанол нарушает кишечную абсорбцию и депонирование питательных веществ, а также приводит к снижению аппетита за счет высокой собственной калорийности. В результате возникает хронический дефицит белка, витаминов и минералов [8]. Дефицит питания способствует прогрессированию АБП, однако полноценное питание не предотвращает алкогольное повреждение печени.
4. Инфекция гепатотропными вирусами. Инфицирование вирусами гепатитов В и С, нередко наблюдающееся у лиц, злоупотребляющих алкоголем, ведет к прогрессированию поражения печени [9].
5. Повышение токсичности ксенобиотиков. Злоупотребление алкоголем ведет к усилению гепатотоксического действия антибиотиков (например, тетрациклинового ряда), противогрибковых, противотуберкулезных, слабительных средств, амиодарона, метатрексата, стероидов, эстрогенов, тамоксифена, противосудорожных, психотропных, нестероидных противовоспалительных препаратов (ацетилсалициловой кислоты, индометацина, ибупрофена, парацетамола), анестетиков, антидепрессантов [10,11].

Патогенез.
Воздействие этанола на печень делится на два типа: прямое и косвенное.
1. Прямое гепатотоксическое действие этанола.
Этанол, как слабо поляризованный растворитель, действует на фосфолипиды мембран митохондрий и гепатоцитов в целом, разрушая их. Повреждение мембран митохондрий лежит в основе жировой дистрофии печени, т. к. последние теряют способность метаболизировать триглицериды [12]. Критическое воздействие на клеточную стенку гепатоцита ведёт к повышению проницаемости мембран, нарушению трансмембранного транспорта, функционирования клеточных рецепторов и мембраносвязанных ферментов, и, в конечном счёте, к гибели (некрозу) печёночной клетки.
2. Косвенное гепатотоксическое действие этанола.
Ацетальдегид, образующийся в печени из этанола под воздействием АДГ и микросомальной этанолокислительной системы (МЭОС), является крайне гепатотоксичным веществом [13]. Накапливаясь внутри клеток печени, он приводит к усилению перекисного окисления липидов (ПОЛ), продукты которого:

  • нарушают работу электронно-транспортной цепи митохондрий, стимулируют развитие гипоксии, активируют фибробласты, которые, в свою очередь, активируют синтез коллагена, развитие фиброза печени;
  • потенцируют прямое воздействие этанола на фосфолипиды мембран гепатоцитов, цитокиногенез (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α, TNF-β), подавляют репарацию ДНК (запуская программу апоптоза), активируют компоненты комплемента, вызывая воспалительные реакции в печени;
  • вызывают нарушение продукции НАДФН, снижая уровень глутатиона и редокс-потенциала клетки, усиливая окислительное повреждение ткани.

Ацетальдегид образует комплексы с белками клеточных мембран гепатоцитов и цитохромами. Эти комплексы выступают в качестве неоантигенов, индуцируя аутоиммунные реакции [13].

    • Эпидемиология.

Использование алкоголя является ведущим фактором риска бремени болезней во всем мире, на которые приходится почти 10% смертей в мире среди населения в возрасте 15-49 лет и последствия для будущего здоровья населения в отсутствие действия политики сегодня [14].
Согласно прицельным статистическим исследованиям, каждый второй россиянин старше 18 лет имеет проблемы с алкоголем и высокий риск развития алкогольных висцеропатий [15].
Официальная заболеваемость алкоголизмом в 2017 году в России составила 1304,6 тыс. человек. Точную цифру распространённости алкоголизма, а, тем более, злоупотребления алкоголем, измерить крайне трудно. Считают, что количество указанных лиц составляет соответственно 5 и 20% от общего числа населения Российской Федерации.
Отметим, что АБП развивается у 60-100% лиц, злоупотребляющих алкоголем и практически у каждого больного, страдающего алкоголизмом [16].

    • Кодирование по МКБ-10.

АБП представлена в МКБ-10 и кодируется следующими шифрами:
•          Алкогольная жировая дистрофия печени [стеатоз] ‒ K70.0;
•          Алкогольный гепатит ‒ K70.1;
•          Алкогольный фиброз и склероз печени ‒ K70.2;
•          Алкогольный цирроз печени ‒ K70.3;
•          Алкогольная печёночная недостаточность ‒ K70.4;
•          Алкогольная болезнь печени неуточненная ‒ K70.9.

    • Классификация.

Выделяют 3 клинические формы алкогольной болезни печени: стеатоз, острый и хронический гепатит, цирроз печени.
Алкогольный стеатоз печени (АС) (60-90% от общего числа больных АБП) у многих больных протекает бессимптомно и обнаруживается случайно при обследовании [17]. В других случаях пациенты указывают на анорексию, дискомфорт и тупую боль в правом подреберье или эпигастрии, тошноту. При пальпации печень увеличенная, гладкая, с закругленным краем. Биохимические показатели без существенных отклонений от нормы, при УЗИ выявляется характерная гиперэхогенная структура паренхимы печени. В сложных случаях диагноз подтверждается гистологически.
Разновидностью АС печени является синдром Циве, для которого характерно выраженное нарушение липидного спектра (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гиперфосфолипидемия), гемолиз крови (в результате снижения резистентности эритроцитов в связи с дефицитом витамина Е) и повышение уровня билирубина [17].
Острый и хронический алкогольный гепатит (20-30% от общего числа больных АБП).
Острый алкогольный гепатит. Выделяют латентную, желтушную, холестатическую и фульминантную формы. Необходимо помнить, что острый алкогольный гепатит нередко развивается после тяжелого запоя у больных с уже существующим циррозом печени, что обусловливает суммирование симптоматики и значительно ухудшает прогноз.
Латентная форма, как следует из ее названия, не даёт самостоятельной клинической картины и диагностируется по повышению трансаминаз у больного, злоупотребляющего алкоголем. Для подтверждения диагноза требуется биопсия печени.
Желтушная форма встречается наиболее часто. У пациентов отмечается выраженная слабость, анорексия, тупая боль в правом подреберье, тошнота рвота, диарея, похудание, желтуха; последняя, как правило, кожным зудом не сопровождается. Приблизительно у половины больных наблюдается ремиттирующая или постоянная лихорадка, часто достигающая фебрильных цифр. Печень часто увеличена, уплотнена, с гладкой поверхностью, болезненна. Часто развиваются сопутствующие бактериальные инфекции: мочевая инфекция, спонтанный бактериальный перитонит, септицемия.
Холестатическая форма наблюдается в 5–13% случаев и характеризуется выраженным зудом, желтухой, обесцвечиванием кала, потемнением мочи. При наличии лихорадки и боли в правом подреберье необходима дифференциальная диагностика с острым холангитом.
Фульминантный гепатит отличается быстрым прогрессированием симптоматики: желтухи, геморрагического синдрома, печёночной энцефалопатии, почечной недостаточности. Смерть наступает обычно в состоянии печёночной комы. Кроме печёночной недостаточности, причинами летального исхода могут явиться жировая эмболия легких и гипогликемия.
Хронический алкогольный гепатит. Диагностика данной клинической формы АБП целесообразна у больных с нерезко выраженным цитолитическим и иммуновоспалительным синдромом, а также гистологическими признаками гепатита при отсутствии признаков цирротической трансформации [18].
Алкогольный цирроз печени (<10% от общего числа больных АБП). При циррозе печени регистрируется наличие всех характерных клинических и биохимических симптомов печёночной недостаточности и портальной гипертензии. Формирование цирроза у больных АБП может происходить без стадии выраженного воспаления, и нередко диагноз устанавливается только при появлении симптомов декомпенсации. Диспепсический синдром, появившийся на ранних стадиях, сохраняется и усиливается. При объективном исследовании обращают внимание выраженная гепатомегалия, умеренное увеличение селезенки, яркие телеангиэктазии, гинекомастия. Печень бугристая, характерно наличие асцита. Энцефалопатия может носить смешанный характер. Постановке правильного диагноза помогает мультиорганное поражение, свойственное хронической интоксикации этанолом [18].
Тяжесть цирроза оценивается по шкале Child–Pugh (табл. 1).

Таблица 1. Шкала тяжести цирроза (по Child–Pugh)


Признаки

1 пункт

2 пункта

3 пункта

Асцит

Нет

Лёгкий

Выраженный

Энцефалопатия

Нет

I и II ст.

III и IV ст.

Сывороточный альбумин, г/л

>35

28–35

<28

Сывороточный билирубин, мкм/л

<34

34–51

>51

Протромбиновый индекс, %

>70

40–70

<40

Классу «А» соответствует наличие суммарных 5–6 пунктов, классу «В» — 7–9 пунктов, классу «С» — 10– 15 пунктов.

    • Клиническая картина.

Клинические признаки АБП варьируют от полного отсутствия каких-либо симптомов до классической картины тяжелых форм поражения печени с симптомами печёночной недостаточности и портальной гипертензии. Пациенты часто предъявляют жалобы на слабость, отсутствие аппетита, тошноту и рвоту, нарушение ритма сна и бодрствования, снижение либидо, повышение температуры тела и т.д. [18].
Патогномоничных для АБП физикальных признаков нет. При объективном исследовании следует обращать внимание на так называемые «алкогольные стигмы», к которым относятся одутловатость лица, расширение сосудов носа и склер, увеличение околоушных слюнных желез, ринофима носа, атрофия мышц плечевого пояса, яркие сосудистые звездочки, гинекомастия, контрактура Дюпюитрена, тремор пальцев рук, атрофия яичек, чувствительная гепатомегалия, «мраморность» кожных покровов, повышенная потливость, раздражительность [18].
Помимо алкогольных стигм, существуют и другие, менее специфичные физикальные признаки хронического злоупотребления алкоголем. Все они объединены и представлены в сетке LeGo [16] (табл. 2).

Таблица 2. Клинические признаки хронического злоупотребления алкоголем (сетка P.M. LeGo в модификации Жаркова О.Б., Огурцова П.П., Моисеева В.С.).


1. Ожирение или дефицит массы тела

2. Транзиторная артериальная гипертония

3. Тремор

4. Полинейропатия

5. Мышечная атрофия

6. Гипергидроз кожи лица, ладоней

7. Гинекомастия

8. Увеличение околоушных желез

9. Контрактура Дюпюитрена

10. Венозное полнокровие конъюктивы

11. Гиперемия лица с расширением сети подкожных капилляров (симптом “банкноты”)

12. Гепатомегалия

13. Телеангиэктазии

14. Пальмарная эритема

15. Следы травм, ожогов, костных переломов, отморожений

16. Поведенческие реакции

Наличие от 1 до 3 признаков данного теста указывает на то, что пациент, возможно, употребляет алкоголь в малых дозах. 7 и более признаков, обнаруженных одновременно у одного пациента, позволяют предположить наличие у него хронической алкогольной интоксикации, но не дают основание для выставления диагноза алкогольной болезни печени.
Только по физикальным данным нельзя дифференцировать АБП от других форм повреждения печени.

  1. ДИАГНОСТИКА.

Диагностика алкогольной болезни печени должна быть комплексной и включать в себя сбор анамнеза, клиническое исследование больного, лабораторное и инструментальное исследование, в сложных случаях — биопсию печени.
Сбор анамнеза у пациентов с АБП следует осуществлять с учётом склонности больных к неадекватной оценке своего состояния и частому стремлению к сокрытию злоупотребления спиртными напитками. Для практического применения предложены анкеты-опросники. В качестве опросника первой линии предлагается использование анкеты «CAGE» (аббревиатура составлена по «ключевым словам» вопросов на английском языке — Cut, Annoyed, Guilty, Eye-opener) (табл. 3).

Таблица 3. Анкета-опросник «CAGE»


1.

Чувствовали ли Вы когда-нибудь необходимость сократить употребление спиртных напитков?

2.

Раздражает ли Вас, когда окружающие критикуют Ваше злоупотребление спиртными напитками?

3.

Ощущаете ли Вы чувство вины после приема алкоголя?

4.

Трудно ли Вам проснуться на следующий день после приема алкоголя?

Каждому положительному ответу на вопрос присваивается 1 балл; 2 набранных балла и более указывают на скрытое или явное пристрастие к алкоголю (чувствительность теста ‒ 66%, специфичность ‒ 91,4%) [19].
При выявлении положительного результата опросника CAGE, рекомендуется проведение международного стандартизованного теста «AUDIT» (Alcohol use disorders identification test) (табл.3).

Таблица 3. Анкета-опросник «AUDIT»


Вопросы

Количество баллов

0

1

2

3

4

1. Как часто Вы употребляете алкогольные напитки?

Никогда

Раз в месяц или реже

2-4 раза в месяц

2-3 раза в неделю

4 раза в неделю или чаще

2. Сколько стандартных порций напитков, содержащих алкоголь, Вы выпиваете в типичный день, когда пьете?

1 или 2

3 или 4

5 или 6

7 или 9

10 или больше

3. Как часто Вы за один случай выпиваете шесть или более порций?

Никогда

Реже, чем раз в месяц

Ежемесячно

Еженедельно

Каждый день или почти каждый день

4. Как часто за последний год у Вас бывало, что Вы не могли остановиться, начав пить?

Никогда

Реже, чем раз в месяц

Ежемесячно

Еженедельно

Каждый день или почти каждый день

5. Как часто за последний год из-за выпивки Вы не делали того, что от Вас обычно ожидалось?

Никогда

Реже, чем раз в месяц

Ежемесячно

Еженедельно

Каждый день или почти каждый день

6. Как часто за последний год Вам необходимо было выпить с утра, чтобы прийти в себя после того, как вы много пили накануне?

Никогда

Реже, чем раз в месяц

Ежемесячно

Еженедельно

Каждый день или почти каждый день

7. Как часто за последний год у Вас было чувство вины или угрызений совести после выпивки?

Никогда

Реже, чем раз в месяц

Ежемесячно

Еженедельно

Каждый день или почти каждый день

8. Как часто за последний год Вы не могли вспомнить, что было накануне вечером, из-за того, что Вы выпивали?

Никогда

Реже, чем раз в месяц

Ежемесячно

Еженедельно

Каждый день или почти каждый день

9. Получали ли Вы или кто-нибудь другой травму в результате того, что Вы выпивали?

Нет

Да, но не за последний год

Да, за последний год

10. Случалось ли, что Ваш родственник, друг, врач или какой-либо другой медицинский работник высказывали озабоченность по поводу Вашего употребления алкоголя или предлагали Вам пить меньше?

Нет

Да, но не за последний год

Да, за последний год

Продолжительность и оценка AUDIT обычно не превышает 5 минут. ВОЗ интерпретирует результаты следующим образом:

  • число баллов 8 или более (у женщин − 7 баллов): высокая вероятность опасного или вредного употребления алкоголя (чувствительность − 77%, специфичность − 76% для мужчин; чувствительность − 86%, специфичность − 74% для женщин) [20];
  • 20 баллов и выше: признак наличия или высокого риска развития алкогольной зависимости и требует проведения дальнейшей прицельной диагностики алкогольной болезни печени (рис.1) (чувствительность − 84%, специфичность − 76% для мужчин; чувствительность − 88%, специфичность − 76% для женщин) [20].


Рисунок 1. Алгоритм диагностики АБП
Figure 1. Diagnostic algorithm of ALD

Выделяют прямые методы диагностики употребления алкоголя и непрямые лабораторные маркёры АБП. Прямые лабораторные маркёры регистрируют качественное и количественное содержание этанола и продуктов его метаболизма в исследуемом организме. Среди высокоинформативных метаболитов выделяют такие как: фосфатидилэтанол (PEth) [21], этилглюкуронид (EtG), этилсульфат (EtS), определяемый в сыворотке и моче, EtG и этиловые эфиры жирных кислот (FAEE) в волосах [22] (табл. 4). Период их детекции в различных биологических жидкостях может варьировать от 8-12 часов до 5-7 дней.

Таблица 4. Характеристика основных прямых лабораторных методов диагностики употребления алкоголя*


Наименования показателя

Метод определения

Чувстви-тельность

Специфичность

1.

PEth

Жидкостная хроматография с масс-спектрометрией высокого разрешения

88–100%

48–89%

2.

EtG в сыворотке крови

Жидкостная хроматография с масс-спектрометрией высокого разрешения

89%

99%

3.

EtG в моче

Жидкостная хроматография с масс-спектрометрией высокого разрешения

89%

99%

4.

EtG в волосах

Твёрдофазная экстракция

75%

96%

5.

FAEE в волосах

Твёрдофазная экстракция

90-97%

75-90%

Здесь и далее: * - предложены средние значения чувствительности и специфичности. Рассматривается изолированное отклонение каждого показателя от нормы.

Также возможно определение аминотрансфераз, гамма-глутамилтрансферазы, этанола, EtG, EtS, сиаловых кислот, β-гексозаминидазы а, устной пероксидазы, метанола, моноэтиленгликоля, α-амилазы, кластерина, гаптоглобина, тяжелых/легких цепей иммуноглобулинов, трансферрина, β-глюкуронидазы (ГЛУ) в слюне [23]. Но на настоящий момент такая возможность используется лишь в узкоспециализированных научных лабораториях.
В настоящее время прямые маркеры употребления алкоголя нашли практическое применение при проведении криминалистической экспертизы и крайне редко используются в клинической практике. Недостаточная диагностическая ценность прямых маркеров связана с их коротким периодом детекции и/или невозможностью с их помощью провести дифференцировку разового приёма алкоголя от хронического злоупотребления.
При проведении лабораторных исследований следует учесть, что ни один непрямой лабораторный маркёр самостоятельно не устанавливает алкогольную этиологию заболевания печени. Основные непрямые лабораторные признаки АБП перечислены в табл. 5.
При оценке общего анализа крови часто отмечается макроцитарная анемия вследствие дефицита витамина В12 и фолиевой кислоты у лиц, страдающих алкогольной зависимостью.
Изучая результаты биохимического анализа крови, практический врач должен обратить внимание на уровень печёночных ферментов в сыворотке крови: при АБП активность трансаминаз возрастает умеренно (обычно не более 6 норм), при этом коэффициент де Ритиса (соотношение АСТ/АЛТ) обычно превышает 1,5 [24]. Уровень билирубина в сыворотке крови увеличивается преимущественно за счёт прямой фракции, достигая высоких показателей при холестатической форме. Уровень общего билирубина также используется в составе комплексных диагностических тестов [25].

Таблица 5. Характеристика основных непрямых лабораторных методов диагностики АБП*

Наименования показателя

Метод определения

Чувстви-тельность

Специ-фичность

1.

Макроцитоз (MCV) [26]

Расчётный показатель (после автоматического подсчёта клеток с использованием кондуктометрии и гидродинамической фокусировки)

45-48%

52-94%

2.

Повышение уровня содержания аспарагиновой аминотрансферазы (АСТ) в сыворотке крови [26]

Кинетический UV-тест (оптимизированный, стандартизированный DGKC) (предел – 85 ед/л)

47-68%

80-95%

3.

Увеличение коэффициента де Ритиса (соотношения АСТ/АЛТ) [24]

Кинетический UV-тест (оптимизированный, стандартизированный DGKC)

35%

70%

4.

Повышение уровня содержания прямого билирубина в сыворотке крови [27]

Колориметрический метод Ендрашика с диазореагентом

60%

30%

5.

Повышение уровня содержания γ-глутамилтранспептидазы (ГГТ) в сыворотке крови [26]

Кинетический (Szasz)

49,6%

83,9%

6.

Повышение уровня содержания иммуноглобулинов класса A (IgA) в сыворотке крови [28]

Иммунотурбидиметрия (только со стадии фиброза)

61%

81%

7.

Повышение уровня содержания 2-sialo-фракции углероддефицитного трансферрина (CDT) в сыворотке крови [26]

BioRad %CDT

63-94%

92-98%

При холестатической форме алкогольного гепатита многократно повышается активность гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП), иногда вместе с щелочной фосфатазой (синтез щелочной фосфатазы не стимулируется этанолом). Диагностически значимым является повышение концентрации ГГТП с её последующим снижением на фоне воздержания от приёма алкоголя [18].
При наличии цирроза и тяжёлом течении алкогольного гепатита нарастают биохимические признаки печёночной недостаточности. Могут наблюдаться тромбоцитопения, гипертриглицеридемия, гиперурикемия, гипераммониемия, повышенный уровень креатинина, электролитные нарушения (гипомагниемия, гипокалиемия) в сыворотке крови, коагулопатия (МНО≥1,5), иногда – гипопротеинемия вследствие снижения белковосинтетической функции печени.
При выраженном воспалительном процессе в печени нередки лейкемоидные реакции, нейтрофильный лейкоцитоз до 15-20 х 109/л, повышение СОЭ до 40-50 мм/ч [18]. В иммунограмме повышена концентрация сывороточного IgA.
В последние годы в качестве нового маркёра алкогольной интоксикации используется безуглеводистый (десиализированный, карбогидратдефицитный) трансферрин (CDT), повышение концентрации которого в крови происходит при ежедневном приёме 50-80 г и более этанола в сутки на протяжении 1-2 недель (давностью не более 2-3 недель) [5].
Следует обращать внимание на показатели синтетической функции печени (международное нормализованное отношение (МНО), холестерин, аполипопротеин А1 (ApoA1), гаптоглобин), признаки гиперспленизма, обусловленного развитием портальной гипертензии (количество тромбоцитов) [29].
В научных целях используется исследование морфологических, электрофоретических и вязкоупругих параметров эритроцитов. Несмотря на высокую чувствительность (88,5%) и специфичность (92,9%), метод не применяется в широкой практике вследствие высоких технологических требований [30,31].
С целью определения степени фиброза, при АБП используются отдельные (самостоятельные) показатели и комбинированные сывороточные тесты − маркёры фиброза печени. Чувствительность современных маркёров для выявления тяжёлых фибротических изменений печени приближается или равна 100%, для выраженных – не менее 80%, что позволяет считать параметры весьма точными индикаторами степени фиброза.
Из простых показателей наиболее информативными считаются проколлаген-III-пептид (N-концевой пептид проколлагена III типа PIIINP), коллагены IV, VI, XVI типов, ферменты, участвующие в ремоделировании межклеточного матрикса матриксные металлопротеиназы (MMP) 2-го и 9-го типа, тканевой ингибитор матриксных металлопротеиназ 1-го типа (TIMP-1), ламинин, гликопротеин YKL-40, а также гиалуроновая кислота – активатор фиброгенеза [32, 33].
Комбинации сывороточных тестов, применяемых для диагностики фиброза печени, называются диагностическими индексами. Основные диагностические индексы, применяющиеся на практике (высокоинформативные для АБП):

  • FibroTest® (α2-макроглобулин, гаптоглобин, ГГТП, аполинопротеин (АроА1), билирубин, пол, возраст);
  • FibroSpect® (α2-макроглобулин, гиалуроновая кислота и TIMP-1);
  • Hepascore® (билирубин, ГГТП, гиалуроновая кислота, α2-макроглобулин, возраст, пол);
  • Fibrometer® (количество тромбоцитов, протромбиновый индекс (ПИ), АСТ, гиалуроновая кислота, α2-макроглобулин, мочевина, возраст);
  • AshTest® (ГГТП, АЛТ, общий билирубин, α2-макроглобулин, ApoА1, гаптоглобин с уровнем АСТ, возраст, пол);
  • индекс PGAA (ПИ, ГГТП, ApoA1 и α2-макроглобулин) [1].

Для определения тяжести гепатита и прогноза для жизни больного чаще всего используются следующие шкалы:

  • Коэффициент Мэддрей (mDF, ДМФ) − дискриминантная функция, вычисляемая как:

DF = 4,6 × (ПВбольного – ПВконтроля) + СБ,
где: ПВ — протромбиновое время (с); СБ — уровень сывороточного билирубина (мг/дл).
У больных со значением этого коэффициента более 32 вероятность летального исхода в ближайший месяц составляет от 35-50% (при отсутствии адекватной терапии) [34].

  • Система MELD (Model for End-Stage Liver Disease) ‒ модель терминальной стадии болезни печени для определения риска летального исхода в 90-дневный срок, ранее разработанная для больных, нуждающихся в трансплантации печени. MELD (в баллах) вычисляется по формуле:

MELD = 11,2 × ln (МНО) + 9,57 × ln (креатинин, мг/дл) + 3,78 × ln (билирубин, мг/дл) + 6,43,
где: ln — натуральный логарифм.
Нижняя граница нормы для каждого показателя 1, максимальное значение для уровня креатинина ‒ 4. В случае, если пациент находится на гемодиализе, уровень креатинина считают равным 4.
Неблагоприятный прогноз на ближайшие 90 дней даётся при результате от 18 баллов [35].
3) В 1 или 7 день госпитализации оцениваются показатели шкалы Глазго (GAHS) (табл.6). Более 8 полученных баллов говорит о возможном летальном исходе в ближайшее время, при 9 баллах и более выживаемость к 28-му дню составляет 46%, к 84-му — 40% [34].

Таблица 6. Шкала Глазго.


Показатель/баллы

1

2

3

1.

Возраст

< 50

≥ 50

-

2.

Лейкоциты

< 15

≥ 15

-

3.

Мочевина, ммоль / л

< 5

≥ 5

-

4.

Протромбиновое время, сек

< 1,5

1,5 –2,0

≥ 2

5.

Билирубин, ммоль / л

< 7,3

7,3-14,6

>14

Из инструментальных методов диагностики АБП наиболее распространено ультразвуковое исследование (УЗИ). УЗИ способно качественно определить наличие стеатоза, цирроза, но уступает всем остальным методикам в специфичности [36] (табл.7).
Метод транзиентной эластографии может давать погрешности вследствие точечного определения упругости печёночной ткани без оценки состояния паренхимы в целом. Кроме того, получение результатов невозможно при асците или ожирении [37].
Эластография печени сдвиговой волной (ЭСВ) с эластометрией, компьютерная томография (КТ) с контрастированием, магнитно-резонансная томография (МРТ), магнитно-резонансная эластометрия (МРЭ) при своих небольших отдельных недостатках достаточно чётко характеризуют изменения всего органа (табл. 6), в том числе и позволяют определить степень фиброза, но в большинстве случаев не дают представления об этиологии процесса [38].
Близким к абсолютно чувствительному и информативному методу является магнитно-резонансная спектроскопия (МРС). Это повторяемое и воспроизводимое исследование, которое в меньшей степени зависит от оператора, неинвазивно, не несёт лучевой нагрузки, позволяет изучать не только химический состав органа, но и метаболические процессы, в нём протекающие [39]. На настоящий момент, для практической деятельности имеются строгие ограничения по финансовому и техническому обеспечению МРС, но, возможно, метод получит распространение в будущем.

Таблица 7. Сравнительная оценка уровней чувствительности и специфичности инструментальных методов диагностики АБП*


Наименование метода

Чувствительность

Специфичность

1.

Ультразвуковая диагностика
(для выявления 20%-30% стеатоза)

85%

30%

2.

Транзиентная эластография

86%

93%

3.

Эластография печени сдвиговой волной (ЭСВ) с эластометрией

95%

90%

4.

Компьютерная томография с контрастированием

43-95%

90%

5.

Магнитно-резонансная томография

81%

99%

6.

Магнитно-резонансная эластометрия

85,4%

88,4%

7.

Магнитно-резонансная спектроскопия

98%

99%

Биопсия подтверждает наличие поражения печени, устанавливает его стадию и позволяет во многих случаях подтвердить алкогольный генез (чувствительность – 91%, специфичность – 97%) [34]. При назначении процедуры необходимо иметь чёткие показания, предварительно оценить результаты общего анализа крови и коагулограммы. У лиц с уменьшенным количеством тромбоцитов в циркулирующей крови и увеличенным протромбиновым временем (ПВ) предпочтительно использовать трансъюгулярный, а не привычный чрескожный доступ [27].
Наиболее характерные для АБП морфологические признаки представлены в табл.8.
При проведении биопсии следует учесть, что процедура субъективно неприятна, требует специальных условий проведения, сопряжена с высоким риском осложнений во время и после проведения манипуляции, охватывает только 0,2% печёночной паренхимы и не предоставляет никакой информации о том, является ли распределение инфильтратов однородным или гетерогенным [40]. Кроме того, оценка гистологического строения органов достаточно продолжительна по времени.

Таблица 8. Морфологические признаки АБП


1.

Стеатоз, преимущественно макровезикулярный, реже — микро-, макровезикулярный (рис.2 а).

2.

Повреждение гепатоцитов, часто описываемое как баллонная дистрофия (обозначена указателем); некротическая дистрофия и апоптоз гепатоцитов (рис.2 а).

3.

Воспаление, представленное полиморфно-клеточным нейтрофильным инфильтратом (обозначен указателем). Воспалительный инфильтрат преимущественно лобулярной локализации. Высокая некровоспалительная активность. Наличие телец Мэллори и гигантских митохондрий (рис. 2 б).

4

Лимфоцитарный флебит, перивенулярный (перипортальный) фиброз (отмечен указателем), флебосклероз, внутрипечёночный холестаз (рис. 2 в).

5.

Фиброз различной степени (рис. 2 в), вплоть до выраженного, с последующим нарушением долькового строения печёночной ткани и формированием цирроза печени (рис. 2 г).

6.

При окраске по Перлсу регистрируется усиленное отложение железа.

а                                                                          б
    

  в                                                                       г

Рисунок 2. Гистологическое строение печени при АБП (окраска гематоксилин-эозином, увеличение ×40-200)
Figure 2. Histological structure of the liver with ALD (hematoxylin-eosin stain, magnification × 40-200)

Учитывая все имеющиеся методы диагностики, целесообразно использование таблицы критериев установления диагноза алкогольной болезни печени. Таблица критериев установления диагноза алкогольной болезни печени составлена на основе специфичности каждого используемого метода диагностики, рассчитанной с высокой степенью достоверности (табл. 9).

Инструкция к таблице: выберите имеющиеся у Вас показатели и соответствующие им значения. Максимальный балл по блоку – 3.

Таблица 9. Критерии установления диагноза алкогольной болезни печени


Название и характеристика блока

Результат по блоку
(в баллах)

Блок 1. Оценка хронического приёма алкоголя в гепатотоксических дозах
- наличие «прямых» маркёров наличия алкоголя в крови, моче, волосах (PEth, EtG, FAEE) – 3 балла;
- CAGE >2 или AUDIT ≥ 20 баллов, или CDT ≥ 1,7% – 2 балла;
- «алкогольный» анамнез, или алкогольные «стигмы», или AUDIT = 8-20 баллов, или CDT = 1,3-1,6 – 1 балл

 

Блок 2. Общие маркёры печёночной патологии
- признаки фиброза печени по результатам транзиентной эластографии, ЭСВ с эластометрией, неинвазивных фибротестов (FibroTest®, FibroSpect®, Hepascore®, Fibrometer®, AshTest®, индекс PGAA); признаки стеатоза, стеатогепатита, фиброза, цирроза печени по результатам биопсии; признаки цирроза по результатам УЗИ печени – 3 балла;
- усиление эхогенности по результатам УЗИ печени, АСТ/АЛТ ≥ 2, АСТ или ГГТП≥ 5 норм – 2 балла;
- повышение АСТ или ГГТП до 5 норм, макроцитоз, повышение уровня прямого билирубина, IgA в сыворотке крови– 1 балл

 

Интерпретация результатов:
5-6 баллов – высокая степень вероятности наличия АБП;
3-4 баллов – средняя степень вероятности наличия АБП;
1-2 балла - низкая степень вероятности наличия АБП.

 

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА. ЛЕЧЕНИЕ

Дифференциальная диагностика.

Чаще всего проводят дифференциальную диагностику АБП с неалкогольной жировой болезнью печени. Оба заболевания имеют сходные звенья патогенеза, клиническую картину и часто объединяются под понятием «жировые болезни печени». В табл. 10 представлены основные дифференциально-диагностические признаки АБП и НАЖБП.

Таблица 10. Основные дифференциально-диагностические признаки АБП и НАЖБП


Признак

АБП

НАЖБП

Употребление чистого этанола

В дозе ≥ 60 г в сутки для мужчин и ≥ 40 г в сутки для женщин.

В дозе <60 г в сутки для мужчин и  <40 г в сутки для женщин, или отсутствует

Характер течения болезни

Эпизодические отклонения в анализах крови, желтуха,  ухудшение самочувствия связаны с предшествующим алкогольным эксцессом

Непрогрессирующее или медленно прогрессирующее течение

Стигмы хронического избыточного приема алкоголя

Контрактура Дюпюитрена, гиперемический воротничок, телеангиоэктазии, ринофима носа, увеличение околоушных желез, «мраморность» кожных покровов,

Отсутствуют

Степень увеличения печени

Как правило, значительная

Умеренная

Степень повышения активности трансаминаз

Часто более, чем в 3 раза

Как правило, в 3 раза или менее

Коэффициент де Ритиса (соотношение активности АСАТ/АЛАТ)

Может быть >1,5 в отсутствие цирроза печени

Как правило, не более 1,5

Повышение активности ГГТП в крови

Более, чем в 5-10 раз*

Как правило, в 2 раза или менее

Повышение активности ЩФ в крови

Не характерно

Не более, чем в 2-3 раза

Содержание IgA в сыворотке крови

Часто повышено

Повышение не характерно

Содержание углеводнодефицитного трансферрина в крови

Повышено

Норма

Увеличение среднего объема эритроцитов (MCV)

Возможно

Отсутствует

Помимо НАЖБП, целесообразна дифференциальная диагностика АБП с некоторыми другими заболеваниями печени и желчевыводящих путей при помощи специальных средств диагностики (табл.11).

Таблица 11. Дифференциальная диагностика АБП с другими заболеваниями печени и желчевыводящих путей


Наименование патологий

Дифференциально-диагностические средства

1.

Механическая обструкция желчевыводящих путей (гепатоцеллюлярная карцинома, билиарная обструкция, синдром Бадда-Киари)

УЗИ органов брюшной полости с допплерометрией, при необходимости – КТ с контрастированием, МРТ

2.

Вирусные гепатиты (А, В, С, D, Е)

Оценка эпидемиологической обстановки, специфических маркёров вирусных гепатитов:

  • вирус гепатита А: специфические антитела (аnti-HAV IgM, anti-HAV IgG) в сыворотке крови;
  • вирус гепатита В: специфические антигены и антитела (HBsAg, HBеAg, Anti-HBc (IgM, total), аnti-HBе, аnti-HBs, HBV-DNA (ДНК вируса гепатита B) в сыворотке крови;
  • вирус гепатита С: специфические антигены и антитела (аnti-HCV-total, HCV-RNA (РНК вируса гепатита B) в сыворотке крови;
  • вирусы гепатитов D и G: специфические антигены и антитела (аnti-HDV IgM, HDV-RNA (РНК вируса гепатита D), HGV-RNA (РНК вируса гепатита G) в сыворотке крови;
  • вирус гепатита Е: специфические антитела (аnti-HЕV IgM, anti-HAV IgG) в сыворотке крови

3.

Аутоиммунные гепатиты

Оценка специфических маркёров аутоиммунных гепатитов (ANA, ASMA, lgG)

4.

Лекарственно-индуцированные гепатиты

Подробное изучение фармакологического анамнеза. Оценка гепатотоксичности получаемых лекарственных средств (http://livertox.nih.gov).

5.

Ишемические гепатиты

Оценка наличия гипотонии, массивного кровотечения при объективном осмотре, септического шока, недавнего употребления кокаина

6.

Первичный гемохроматоз

Оценка уровня ферритина в сыворотке крови

7.

Болезнь Вильсона-Коновалова

Оценка уровня церулоплазмина в сыворотке крови, экскреции меди с мочой

8.

Дефицит α1-антитрипсина

Оценка уровня α1-антитрипсина в сыворотке крови

Лечение.
Ведение пациентов, страдающих алкогольной зависимостью, целесообразно совместными усилиями специалистов соматического и наркологического звена (УДД – 1а, УУР – А). Первым и обязательным условием является полное прекращение употребления алкоголя, без чего прогрессирование заболевания почти неизбежно [41]. Во многих случаях выполнение только этого условия приводит к обратному развитию патологических изменений в печени. При наличии наркологических показаний, желательно включение пациента в одну из программ социальной реабилитации алкоголиков.
Общая схема лечения АБП представлена на рис.3.


Рисунок 3. Алгоритм лечения АБП
Figure 3. Treatment of ALD

Диета.Значимой проблемой пациентов с АБП являются нарушение статуса питания и нутритивная недостаточность. Недостаточность поступления микро-, макроэлементов и питательных веществ отмечается у абсолютного большинства больных, злоупотребляющих алкоголем, что усугубляет течение и ухудшает прогноз заболевания [42] (табл. 12).

Таблица 12. Стратификация критериев нутритивной недостаточности по степеням


Критерии

Норма

Степень недостаточности

лёгкая

средняя

тяжёлая

Дефицит массы тела, % от ИМТ

10–15

16–25

>26

ТКЖС, мм

мужчины

>11,3

10–11,3

7,5–10

<7,5

женщины

>14,9

13,2–14,9

9,9–13,2

<9,9

Индекс масса / рост

20–25

20

18

16

Альбумин, г/л

35–50

30–35

25–30

<25

Трансферрин, г/л

2,0–2,5

1,7–2,0

1,4–1,7

<1,4

АЧЛ, /мм3

1600–4000

1200–1600

800–1200

<800

Учитывая сниженный нутритивный статус злоупотребляющих алкоголем лиц, важным компонентом лечения является адекватное поступление питательных веществ (УДД – 1а, УУР – А) [43,44]. Энергетическая ценность диеты должна быть не менее 2000 ккал в сутки, с достаточным количеством витаминов (в составе продуктов или мультивитаминных препаратов). Кроме исключения тугоплавких жиров и легкоусваиваемых углеводов, необходимо достаточное содержание белка в диете в дозе не менее 1–1,5 грамма на килограмм идеальной массы тела [45]. Рекомендуются липотропные продукты, способствующие оттоку желчи (овсяная и гречневая крупы, изделия из творога, нежирные сорта рыбы).
При анорексии применяется энтеральное зондовое или парентеральное питание. При легких и среднетяжелых формах АБП определенный эффект могут дать анаболические стероиды [18].
Применение тех или иных лекарственных препаратов продолжает вызывать споры и дискуссии. С учетом патогенеза АБП, основными направлениями терапии являются воздействие на гипериммунный ответ, уровень цитокинов, оксидативный стресс и восстановление глутатиона.
Глюкокортикостероиды.Назначение глюкокортикостероидов (ГКС) показано при тяжелом течении АБП в стадии алкогольного гепатита (УДД – 1а, УУР – А) [46]. Традиционно, в качестве показаний к назначению ГКС используются интенсивность цитолитических процессов и уровень трансаминаз более 10 норм [47].
ГКС являются препаратами выбора для коррекции гипериммунного ответа, хотя их назначение при алкогольном гепатите до настоящего времени обсуждается. Применение ГКС при АГ обусловлено их блокирующим действием на цитотоксические и воспалительные механизмы развития заболевания. ГКС уменьшают уровень циркулирующих воспалительных цитокинов, таких как ФНОa, и приводят к гистологическому улучшению за короткий период.
Препаратом выбора при стероидной терапии АБП является преднизолон, который рекомендуется использовать в минимально-эффективной индивидуальной дозе − 40–60 мг ежедневно на протяжении 28 дней [5].
С помощью индекса Лилль оценивают ответ пациентов на лечение ГКС. Расчёт проводят по формуле:
R = 3,19–0,101 × возраст + 0,147 × А0 + 0,0165 × (СБ1 – СБ7) – 0,206 × ПН – 0,0065 × СБ0 – 0,0096 × МНО,
где: А0 — альбумин в день 0 (г/л); СБ0, СБ1, СБ7 — сывороточный билирубин в 0, 1-й и 7-й дни соответственно; ПН — коэффициент, связанный с наличием или отсутствием почечной недостаточности: при уровне сывороточного креатинина ниже 115 мкмоль/л (1,3 мг/дл) или клиренсе креатинина менее 40 мл/мин ПН=0 (нет почечной недостаточности); при превышении указанных выше величин диагностируют почечную недостаточность (коэффициент ПН=1).
Интерпретация результатов: R≤0,16 — полный ответ; R=0,16–0,56 — частичный ответ на терапию; R≥0,56 — отсутствие ответа [48].
Если на 7 день лечения у больного индекс Лилль≥0,45, рекомендуется прекратить прием ГКС и начать терапию пентоксифиллином. При этом пентоксифиллин не влияет на выживаемость больных АБП (УДД – 1а, УУР – А) [49].
Значение индекса Лилль: вероятность 6-месячного выживания пациентов с R ≥0,45 составляет, в среднем, 25%, пациентов с R <0,45 – 85%.
Пентоксифиллин является неселективным ингибитором фосфодиэстеразы, угнетает синтез цитокинов, увеличивая внутриклеточное содержание цАМФ, снижает активность нейтрофилов, подавляет пролиферацию моноцитов и лимфоцитов [5]. Пентоксифиллин назначается в дозировке 400 мг в 3 приема перорально длительно и способен лишь оказать некоторое влияние на субъективное самочувствие пациента (УДД – 3b, УУР – В) [50].
N-ацетилцистеин. N-ацетилцистеин в комбинации с ГКС способен улучшать краткосрочную выживаемость пациентов с алкогольным гепатитом тяжелого течения в сравнении с монотерапией ГКС (УДД – 4, УУР – С) [51].
Урсодезоксихолевая кислота (УДХК). Имеются указания на улучшение клинико-биохимической и гистологической картины на фоне применения у больных АБП урсодеоксихолевой кислоты, что, вероятно, связано не только с её антихолестатическим эффектом, но и с подавлением секреции провоспалительных цитокинов (УДД – 5, УУР – D) [52]. Безусловно, назначение УДХК показано пациентами с холестатическим вариантом острого алкогольного гепатита. Помимо этого, получены данные о выраженном иммуномодулирующем эффекте УДХК, снижении уровня перекисного окисления липидов и усиления антиоксидантной защиты у больных с алкогольным гепатитом. Результаты нескольких многоцентровых контролируемых исследований прямо указывают на защитное действие препарата на мембраны гепатоцитов: на фоне терапии отмечалось улучшение клинического течения заболевания (уменьшение астенического синдрома, кожного зуда), нормализация маркеров цитолиза (АЛТ, АСТ), улучшение гистологической картины печени (уменьшение внутрипечёночного холестаза и регрессия признаков жирового гепатоза). Режим дозирования УДХК составляет 10 мг/кг/сут, что в среднем соответствует 2-3 капсулам в день (500-750 мг).
Схемы приема препаратов УДХК в зависимости от стадии АБП обсуждаются. Так, при алкогольном стеатозе считается достаточным однократный прием препарата УДХК в дозе 10 мг/кг, в течение 3-х месяцев. При хроническом алкогольном гепатите, особенно при сопутствующем внутрипечёночном холестазе рекомендуется 3х кратный прием препарата в суточной дозе 15 мг/кг в течение 6 месяцев. При наличии аутоиммунных и фиброзных изменений в печени показан трехкратный прием суточной дозы 15 мг/кг (3-6 месяцев), а в дальнейшем возможен переход на поддерживающую дозу 10 мг/кг, с однократным приемом (до 12 месяцев).
Метадоксин (пиридоксин L-2 пирролидон 5-карбоксилат). Гепатопротекторное действие метадоксина (метадоксила) обусловлено мембраностабилизирующим эффектом и основано на способности восстанавливать соотношение насыщенных и ненасыщенных свободных жирных кислот. В результате этого повышается устойчивость гепатоцитов к действию перекисного окисления липидов, которое возникает при воздействии различных токсических агентов (УДД – 4, УУР – С) [53].
Метадоксин предотвращает накопление триглицеридов в гепатоцитах, а также препятствует образованию фибронектина и коллагена, что значительно замедляет процесс формирования цирроза печени.
Дезинтоксикационный эффект метадоксина обусловлен активацией ферментов печени, участвующих в метаболизме этанола − алкогольдегидрогеназы и ацетальдегиддегидрогеназы, что ускоряет процесс выведения этанола и ацетальдегида из организма, и соответственно снижает их токсическое воздействие. Препарат снижает психические и соматические проявления похмельного синдрома, уменьшает время купирования абстинентного синдрома.
Метадоксин активирует холинергическую и ГАМК-ергическую нейротрансмиттерные системы, улучшает функции мышления и короткой памяти, препятствует возникновению двигательного возбуждения, которое вызывается этанолом.
Метадоксин оказывает неспецифическое антидепрессивное и анксиолитическое действие, снижает влечение к алкоголю.
Лечение начинают с внутривенного, однократного в сутки введения 600–1200 мг препарата, длительностью до 4-х недель, с последующим переходом на пероральный прием 1000–1500 мг/сут, продолжительностью до 3 месяцев.  
Адеметионин (гептрал,гептор и др.). Имеются данные об улучшении клинико-биохимических показателей при алкогольных поражениях печени (УДД – 2b, УУР – B) [54]. Адеметионин выступает как антиоксидант, оказывает детоксицирующий эффект, ускоряет регенерацию ткани печени и замедляет развитие фиброза [55]. Важным аспектом использования этого препарата является его антидепрессивное действие, так как эмоциональные проблемы возникают практически у каждого злоупотребляющего алкоголем пациента. Адеметионин назначают вначале парентерально по 5-10 мл (400-800 мг) внутривенно или внутримышечно в течение 10-14 дней, а затем по 400-800 мг (1-2 таблетки) 2 раза в день. Продолжительность курса лечения составляет в среднем 2 месяца. Препарат не следует назначать при азотемии. При алкогольной болезни назначение адеметионина: улучшает общее самочувствие, оказывает антидепрессивный эффект, купирует абстинентный синдром, снижает уровень сывороточного билирубина и активность трансаминаз, снижает уровень ГГТП (при повышении ЩФ − малоэффективен), уменьшает кожный зуд, способствует статистически значимому повышению выживаемости больных алкогольным циррозом.
Эссенциальные фосфолипиды. Механизмы действия эссенциальных фосфолипидов достаточно разнообразны и включают помимо восстановления структуры клеточных мембран улучшение молекулярного транспорта, деления и дифференцировки клеток, стимуляцию активности различных ферментных систем, антиоксидантные и антифибротические эффекты. На фоне применения эссенциальных фосфолипидов быстрее купируются «синдром правого подреберья» и диспепсический синдром, нормализуются размеры печени, снижается активность трансаминаз и ГГТП (УДД – 4, УУР – С) [1, 56].
Препараты расторопши. Механизм действия связан с подавлением перекисного окисления липидов, вследствие чего предотвращается повреждение клеточных мембран. В поврежденных гепатоцитах препарат стимулирует синтез белков и фосфолипидов, в результате чего происходит стабилизация мембран и уменьшается их проницаемость (УДД – 4, УУР – С) [52].
Одним из препаратов, содержащих в качестве действующего вещества силимарин,   В состав комбинированного препарата входит также фумария (алкалоид дымянки аптечной). Фумария нормализует выработку и отток желчи, оказывает спазмолитическое действие на сфинктер Одди. Комбинация силимарина и фумарии обеспечивает комплексный лечебный эффект  при сочетании алкогольного поражения печени и патологии желчевыводящих путей.
Одним из известных гепатопротекторов является инъекционный препарат  Гидролизат плаценты человека  (УДД – 4, УУР – С) [57]. Благодаря факторам роста (гепатоцитов (HGF), нервов (NGF), фибробластов (FGF), эпидермального (EGF), колониестимулирующего (CSF), инсулиноподобного (IGF), трансформирующего (TGF). Препарат способен стимулировать рост гепатоцитов, липотропную активность, чувствительность рецепторов к инсулину, подавлять развитие фиброза, улучшать тканевое дыхание.
Трансплантация печени – единственный эффективный метод лечения терминальных стадий поражения печени, в том числе и АБП (УДД – 1а, УУР – А) [58]. Инфекция вирусом гепатита С у больных с терминальной стадией АБП не оказывает принципиального влияния на выживаемость после трансплантации печени. В качестве условия для выполнения трансплантации печени большинством центров рассматривается не менее чем 6-месячная абстиненция, хотя, по последним сведениям, достоверные различия по выживаемости в посттрансплантационном периоде между пациентами, продолжающими и прекратившими прием алкоголя, отсутствуют. По разным данным, от 10 до 80% больных после трансплантации печени возвращаются к употреблению алкоголя, но в меньших дозах.
Прогноз.
Прогностическое значение при АБП имеет преимущественно скорость развития и прогрессирования цирроза, за исключением случаев тяжелого острого алкогольного гепатита, прогностические критерии которого изложены выше.
Алкогольный цирроз развивается обычно медленно, и прогноз при нем значительно лучше, чем при циррозах другой этиологии. Так, среди лиц, употребляющих около 160 г этанола в день, цирроз формируется в среднем через 21 год [59]. Существенное влияние на прогноз оказывает прекращение или продолжение употребления алкоголя после установления диагноза АБП.
К неблагоприятным гистологическим прогностическим признакам относятся внутрипечёночный холестаз и перивенулярный фиброз. Наиболее неблагоприятный прогноз у больных острым алкогольным гепатитом, развившимся на фоне цирроза: летальность среди таких больных достигает 50%. Существенно снижает выживаемость больных АБП сопутствующая инфекция вирусами гепатитов В и С, в том числе за счет повышения риска развития ГЦК [9].
Наличие жировой дистрофии печени на выживаемость больных не влияет, однако при продолжении приема алкоголя имеется высокая вероятность прогрессирования заболевания и развития осложнений.

Комментарии   

Ирина
+2 # Клинические рекомендации по АБПИрина 09.11.2018 16:27
Большое спасибо за материал! Очень актуальеая информация! Описано чётко и полно.
Ответить
Светлана
+2 # АБПСветлана 12.11.2018 21:21
Спасибо! Хороший материал. Ждём печатную версию.
Ответить
Ольга
+1 # Клинические рекомендации по АБПОльга 13.11.2018 07:56
тема для нашей страны чрезвычайно актуальная. Клинические рекомендации большое подспорье в работе практических врачей. Большое спасибо авторам!
Ответить
Vadim
+1 # Клинические рекомендации по АБПVadim 19.11.2018 03:40
Спасибо, хорошие рекомендации
Ответить
Евгений
+1 # 0 # Клинические рекомендации по АБПЕвгений 19.11.2018 17:42
Очень актуальная информация. Спасибо за материал. Все разделы четко структурированы.
Ответить
Дмитрий
0 # Стратификация лекарственных препаратов по уровню доказательности в представленной КРДмитрий 10.04.2019 15:15
Здравствуйте, у меня есть ряд вопросов:
1. Утверждены ли данные рекомендации общим собранием обществом гастроэнетерологов?
2.В разделе "Лечение" указано, что Эссенциальные фосфолипиды имеют уровень доказательности "А", а Адеметионин имеет уровень доказательности "С"- при этом известно, что адеметионин приводит к статистически значимому повышению выживаемости больных алкогольным циррозом (данные высококачественных мета-анализов, систематических обзоров
РКИ и крупным РКИ с очень низкой вероятностью
систематической ошибки), а данных подобного рода в отношении Фосфолипидов в настоящее время не получены. Прошу Вас пояснить, может мы имеем дело с досадной опечаткой или есть опубликованные многоцентровые, хорошо организованные исследования в отношении фосфолипидов, в которых достигнуты не суррогатные точки (снижение трансаминаз), а конечные точки (продление жизни, отсрочены годы жизни до пересадки печени и тд)? Если они опубликованы, где можно с ними ознакомиться?
Спасибо!
Ответить
Юлия
+1 # Стратификация лекарственных препаратов по уровню доказательности в представленной КРтавленной КРЮлия 04.07.2019 21:58
Здравствуйте, Дмитрий.
Большое спасибо за вопросы. Экспертная группа ценит и учитывает Ваш неоценимый вклад в создание полноценных и наиболее актуальных клинических рекомендаций.
1. Данные рекомендации находятся на стадии рассмотрения до ноября 2019 года. В случае получения одобрительного заключения, документ будет утверждён, в том числе, собранием научного общества гастроэнтерологов России.
2. Касаемо Эссенциальных фосфолипидов, существует систематический обзор рандомизированных клинических исследований (РКИ), отмечающих "ускорение улучшения или нормализации субъективных симптомов, патологических, клинических и биохимических данных, печёночной визуализации и гистологии печени" (Gundermann K.-J., Gundermann S., Drozdzik M., Mohan Prasad V. Essential phospholipids in fatty liver: a scientific update // Clin. Exp. Gastroenterol. 2016;9:105-17. doi:10.2147/CEG.S963 62). Соответственно, теоретически возможно присвоить эссенциальным фосфолипидам уровень доказательности (УД) "А", но есть один значимый момент: ни одно РКИ, указанное в обзоре, не было распространено на население Российской Федерации (РФ). Следовательно, более целесообразным будет присвоение УД "С". Изменения внесены в текст Рекомендаций.
После повторного поиска литературных данных было найдено ранее неучтённое экспертной группой исследование, опубликованное в сентябре 2018 года, касающееся эффективности применения адеметионина при алкогольной болезни печени (АБП) у пациентов, проживающих на территории РФ (Ivashkin V.T., Maevskaya M.V., Kobalava Z.D. et al. Open-label study of ademetionine for the treatment of intrahepatic cholestasis associated with alcoholic liver disease // Minerva Gastroenterol Dietol. 2018 Sep;64(3):208-219. doi: 10.23736/S1121-421X. 18.02461-3). Учитывая новую информацию, УД терапии адеметионином при АБП измененён с "С" на "В". Если Вы имеете выходные данные тематических высококачественных мета-анализов, систематических обзоров РКИ и крупным РКИ с очень низкой вероятностью систематической ошибки, распространённые на население РФ, будем благодарны за ознакомление с соответствующей информацией.
Ответить